Granulaatiomekanismi ja-menetelmät

Granulaatiomekanismi ja-menetelmät

rakeistus on lääketeollisuudessa käytetty prosessi, jossa jauhemuodot saadaan sitoutumaan yhteen muodostaen suurempia monitahoisia kokonaisuuksia tai rakeita. Primaarihiukkasten väliset sidokset muodostetaan puristamalla eli sidosaineen avulla. Granulointi suoritetaan useista syistä.

• se auttaa estämään jauheseoksen tärkeimpien ainesosien erottumista tai erottumista sekä parantaa seoksen ominaisuuksien virtausta. Erottelu johtuu seoksen eri aineosien koon tai tiheyden eroista. Ihanteellisessa rakeisessa kiinteässä aineessa kaikki seoksen aineosat ovat oikeassa suhteessa kussakin rakeessa.
• se muuttaa hiukkasten kokoa, mikä parantaa jauheseoksen puristusta ja tiheyttä. Monissa jauheissa on pieniä ja epäsäännöllisen muotoisia hiukkasia. Ne ovat yhtenäisiä eivätkä virtaa hyvin. Rakeistus johtaa suurempiin homogeenisiin hiukkasiin, joilla on paremmat virtausominaisuudet, mikä parantaa tabletin valmistusprosessia.
• tiivistettyjen rakeiden tilavuus/yksikköpaino on pienempi kuin jauheen, ja niitä on helpompi varastoida ja lähettää.
• granulaatioprosessi voi muuttaa tai parantaa lääkkeen vapautumisprofiilia.

rakeistuksen lisäetuja ovat A) hydgroskooppisten materiaalien paakkuuntumisriski pienenee, koska rakeet pystyvät edelleen absorboimaan kosteutta mutta säilyttävät virtauskykynsä suuren rakeen koon vuoksi, ja B) myrkyllisen aineen käsittely on vähemmän vaarallista kuin hienon jauheen kanssa. Ihannetapauksessa rakeinen materiaali on oltava korkea mekaaninen lujuus ja ei-mureneva.

rakeiden Rakeistumismekanismit

rakeet muodostuvat jauhehiukkasten sitoutuessa toisiinsa. Riittävä vahva sidoksia paljon muodostuu hiukkasten välillä niin, että ne tarttuvat ja eivät katkea. Hiukkasten välille muodostuu viisi tunnistettua sidosta:

• liima – ja koheesiovoimat liikkuvassa nesteessä hiukkasten välillä
• rakeiden sisällä liikkuvissa nestekalvoissa
• kiinteän sillan muodostuminen liuottimen haihtumisen jälkeen – pääasiallinen mekanismi kuivassa rakeistuksessa
• puoleensavetävät voimat kiinteiden hiukkasten välillä-nesteen esiintyminen ei ole tarpeen
• hiukkasten mekaaninen kiinnittyminen usein kuitumaisten tai litteiden hiukkasten välillä

lääkevalmisteiden rakeistamisessa on käytössä kaksi laajaa menetelmää: kuiva rakeistus ja märkä rakeistus.

kuiva rakeistus

kuivaa rakeistusta käytetään rakeiden muodostamiseen ilman nestemäistä liuosta, koska rakeistettavat materiaalit voivat olla herkkiä kosteudelle ja lämmölle. Rakeiden muodostaminen ilman kosteutta vaatii jauheiden tiivistämistä ja tiivistämistä. Tässä prosessissa primaariset jauhehiukkaset kasaantuvat korkeassa paineessa. Kuivassa rakeistuksessa on vähemmän prosessivaiheita kuin märässä rakeistuksessa.

jauheen tiivistäminen kuivaa rakeistusta varten voidaan tehdä joko raskaalla tablettipuristimella tai jauhe puristetaan kahden vastapyörivän telan väliin niin sanotussa Chilson-puristimessa, jolloin saadaan aineksista jatkuva levy tai nauha.

rullapuristimen tapauksessa eri aineet punnitaan ja sekoitetaan ensin vaadituissa suhteissa. Saatu seos johdetaan tiivistysalue ja tiivistys rullat, yleensä ruuvi syöttölaite tai kaira. Sen jälkeen se puristetaan rullan tiivistyksellä (lyönnillä) ensimmäistä kertaa. Tämä johtaa levyt puristettua materiaalia, jotka sitten jauhetaan rakeita täsmälleen sovitun tiheys, ennen voidellaan ja puristetaan haluttuun lopulliseen muotoon. Rulla tiivistetty hiukkanen ovat yleensä tiheä, teräväreunaisia profiileja. Kun tablettipuristinta käytetään kuivaan rakeistukseen, jauheilla ei välttämättä ole tarpeeksi luonnollista virtausta syöttämään tuotetta tasaisesti muotin onteloon, mikä johtaa eriasteiseen tiivistymiseen.

kuivassa rakeistuksessa hiukkasten välillä on kahdenlaisia vastustamattomia puoleensavetäviä fysikaalisia voimia, jotka saavat ne sitomaan ne yhteen

• sähköstaattiset voimat – ne ovat yleensä heikkoja, mutta voivat aiheuttaa yhteenkuuluvuutta, kun ainetta sekoitetaan aluksi.
• Vand der Waalsin voimat – nämä ovat voimakkaampia kuin sähköstaattiset voimat ja ne kasvavat hiukkasten välisten etäisyyksien pienentyessä jauheiden puristuessa.

kuivassa rakeistuksessa käytetty paine lisää hiukkasten adsorptiokerrosten välistä kosketuspintaa ja pienentää hiukkasten välisiä etäisyyksiä, mikä vaikuttaa materiaalin lopulliseen lujuuteen. Kuivan rakeistuksen aikana käytettävä paine voi myös sulattaa matalan sulamispisteen materiaaleja, joissa hiukkaset koskettavat ja korkeapaineet kehittyvät. Tällöin hiukkaset sitoutuvat yhteen ja kiteytyminen voi tapahtua paineen vapautuessa.

märkä rakeistus

märässä rakeistuksessa rakeet muodostuvat lisäämällä rakeistusnestettä (yleensä vesiliuosta) jauhekerrokseen, joka on juoksupyörän (suuriliuskaisessa rakeistimessa), ruuvin (kaksoisruuvirakeistimessa) tai ilman (leijukerroksessa rakeistimessa) vaikutuksen alaisena. Hiukkasten sekoittaminen lisättävän nesteen kanssa saa aikaan primaarijauhehiukkasten välisen sidoksen, jolloin muodostuu märkiä rakeita. Nesteen on oltava haihtuvaa, jotta se voidaan poistaa kuivaamalla ja tyypillisesti vettä, etanolia tai isopropanolia käytetään joko yksinään tai yhdessä. Vesipitoiset nesteet ovat turvallisempia käyttää kuin orgaaniset liuottimet. Vaikka vesi saattaa aluksi sitoa hiukkasia yhteen, haihtuessaan jauhe voi hajota, jolloin siihen lisätään sideainetta, joka on eräänlainen liima. Tyypillisesti käytetään povidonia (polyvinyylipyrollidonia (PVP).

kun vesi tai liuotin haihtuu seoksesta, sideaine lukitsee jauhehiukkaset yhteen rakeiksi, jotka voidaan sitten jauhaa haluttuun kokoon.

prosessi voi olla hyvin yksinkertainen tai hyvin monimutkainen riippuen jauheiden ominaisuuksista, tablettien valmistuksen lopullisesta tavoitteesta ja käytettävissä olevista laitteista. Perinteisessä märkärakeistusmenetelmässä märkä massa pakotetaan seulan läpi tuottamaan märkärakeita, jotka myöhemmin kuivataan.

märän rakeistumisen mekanismi alkaa, kun jauheeseen lisätään nestettä, jolloin hiukkasten väliin muodostuu ohut ja liikkumaton nestekalvo. Tällöin hiukkasten välinen etäisyys pienenee tehokkaasti ja hiukkasten välinen kosketuspinta-ala kasvaa. Hiukkasten välisen etäisyyden lyheneminen lisää Van der Waalsin vetovoimaa. Lisää nestettä lisätään yleensä märässä rakeistuksessa liikkuvan nestekalvon muodostamiseksi. Tämän seurauksena on kolme tilaa, jotka voivat kuvata nesteen jakautumista hiukkasten välillä:

• Heiluritila – yleensä alhaisella kosteustasolla hiukkasia pitävät koossa linssimäiset nesterenkaat, mutta se on pääasiassa ilmaa hiukkasten välissä.
• Funikulaaritila – tämä on välitila, jossa ilma alkaa syrjäyttää hiukkasten väliltä
• Kapillaaritila – tällöin kaikki ilma on siirtynyt hiukkasten väliltä.

kapillaaritilassa neste tunkeutuu hiukkasten huokosiin ja muodostaa hiukkasten välille kiinteän sillan, joka antaa voimakkaimman adheesiomuodon nesteen haihtuessa.

rakeiden nukleaatio märässä rakeistuksessa alkaa useiden hiukkasten liittyessä toisiinsa heiluritilassa. Seoksen sekoittaminen saa hiukkaset omaksumaan kapillaaritilansa ja tässä vaiheessa hiukkaset toimivat ytiminä raekasvun jatkamiseksi. Kun seosta sekoitetaan, rakeiden kasvu jatkuu muodostaen suuren määrän pieniä rakeita, joilla on melko laaja kokojakauma. Tämä on ihanteellinen koostumus. Kaksi tai useampia rakeita voi yhdistyä suuremmaksi rakeeksi tai ne voivat hajota sirpaleiksi, jotka voivat kiinnittyä muihin rakeisiin. Jauhemaisia hiukkasia voi olla myös jonkin verran mekaanisesti toisiinsa kiinnittyneinä. Jos sekoittamista jatketaan liian pitkälle, rakeet kasaantuvat käyttökelvottomiksi ylimassatuiksi ainepalloiksi. Lisättävän nesteen määrä ja lähtöaineiden luonne vaikuttavat vaadittuun sekoitusaikaan sekä sekoittimen tyyppiin. Korkean leikkurin sekoittimet vaativat usein vähemmän nestettä kuin matalan leikkurin sekoittimet, ja suuri juoksupyörän pyörimisnopeus voi aiheuttaa seoksen paikallista kuumenemista ja liuottimen katoamista haihduttamalla.