Het mechanisme van Granulatievorming en de methoden

Het mechanisme van Granulatievorming en de methoden

granulatie is het proces dat wordt toegepast in de farmaceutische industrie waarbij poedervormen worden gemaakt om samen te binden tot grotere meerdelige entiteiten of korrels. Bindingen tussen de primaire deeltjes worden gevormd door compressie of door het gebruik van een bindmiddel. Granulatie wordt om verschillende redenen uitgevoerd.

• het helpt het scheiden of scheiden van de primaire ingrediënten in het poedermengsel te voorkomen en verbetert de doorstroming van de eigenschappen van het mengsel. Segregatie is te wijten aan verschillen in de grootte of dichtheid van de verschillende componenten in het mengsel. In een ideale korrelvormige vaste stof zijn alle bestanddelen van het mengsel in de juiste verhouding in elke korrel.
• het verandert de grootte van de deeltjes, wat resulteert in een betere compressie en dichtheid van het poedermengsel. Veel poeders hebben deeltjes van kleine omvang en onregelmatige vorm. Ze zijn samenhangend en stromen niet goed. Granulatie leidt tot grotere homogenere deeltjes met betere stroomeigenschappen, waardoor het tabletvormingsproces wordt verbeterd.
• verdicht granulaat heeft minder volume/gewichtseenheid dan poeder en is gemakkelijker op te slaan en te verzenden.
• het granulatieproces kan het afgifteprofiel van het geneesmiddel wijzigen of verbeteren.

bijkomende voordelen van granulatie zijn onder meer: a) het risico van klonteren van hydgroscopische materialen wordt verminderd omdat de korrels nog steeds vocht kunnen opnemen, maar vanwege de grote korrelgrootte hun vermogen om te stromen behouden, en b) het hanteren van toxisch materiaal is minder gevaarlijk dan het geval is met fijn poeder. Idealiter moet het gegranuleerde materiaal een hoge mechanische sterkte hebben en niet-bros zijn.

Granulatiemechanismen

korrels worden gevormd door het samenbinden van poederdeeltjes. Toereikendheid sterke bindingen veel worden gevormd tussen deeltjes, zodat ze hechten en breken niet. Er zijn vijf erkende bindingen die zich tussen deeltjes vormen:

• lijm en cohesieve krachten in de immobiele vloeistof tussen de deeltjes
• grensvlakken krachten in mobiele vloeibare films binnen korrels
• vorming van een solide brug na de daaropvolgende verdamping van oplosmiddelen – het belangrijkste mechanisme in de droge granulatie
• aantrekkelijke krachten tussen de vaste deeltjes – aanwezigheid van vloeistof niet vereist
• mechanische vergrendeling van de deeltjes vaak tussen de stapel-of platte deeltjes

Er zijn twee algemene methoden voor het korrelen farmaceutische formuleringen: droge granulatie en nat granuleren.

droge granulatie

droge granulatie wordt gebruikt om korrels te vormen zonder gebruik te maken van een vloeibare oplossing omdat de te korrelen materialen gevoelig kunnen zijn voor vocht en warmte. Het vormen van korrels zonder vocht vereist verdichting en verdichting van de poeders. In dit proces worden de primaire poederdeeltjes onder hoge druk samengevoegd. Droge granulatie heeft minder procesfasen dan natte granulatie.

het verdichten van het poeder voor droge granulatie kan worden gedaan met behulp van een zware tafelpers, of het poeder wordt geperst tussen twee tegendraaiende rollen, in een zogenaamde Chilson compactor, om een doorlopende plaat of lint van materialen te produceren.

bij de walswalswalser worden de verschillende bestanddelen eerst gewogen en in de vereiste verhoudingen gemengd. Het resulterende mengsel wordt naar het verdichtingsgebied en de verdichtingsrollen getransporteerd, normaal gesproken met een schroefinvoer of vijzel. Het wordt dan gecomprimeerd door Roller compaction (slugging) voor de eerste keer. Dit resulteert in platen van samengeperst materiaal, die vervolgens worden gemalen tot korrels van precies de overeengekomen dichtheid, alvorens te worden gesmeerd en samengeperst in de gewenste uiteindelijke vorm. Roller verdicht deeltje zijn meestal dicht, met scherpe profielen. Wanneer een tabletpers wordt gebruikt voor droge granulatie, kunnen de poeders niet genoeg natuurlijke stroom bezitten om het product gelijkmatig in de matrijsholte te voeren, wat resulteert in verschillende mate van verdichting.

bij droge granulatie zijn er twee soorten onweerstaanbare aantrekkelijke fysische krachten tussen deeltjes die ervoor zorgen dat ze ze aan elkaar binden

• elektrostatische krachten – er zijn over het algemeen zwakke, maar kunnen samenhang veroorzaken wanneer het materiaal aanvankelijk wordt gemengd.
• Vand der Waalskrachten-deze zijn sterker dan elektrostatische krachten en nemen toe naarmate de afstand tussen deeltjes afneemt tijdens de compressie van poeders.

bij droge granulatie verhoogt de druk die wordt uitgeoefend het contactoppervlak tussen de adsorptielagen van deeltjes en vermindert de afstand tussen de deeltjes, waardoor wordt bijgedragen tot de uiteindelijke sterkte van het materiaal. De druk die wordt uitgeoefend tijdens droge granulatie kan ook smelt lage smeltpunt materialen waar de deeltjes raken en hoge druk worden ontwikkeld. Wanneer dit gebeurt zullen de deeltjes samen binden en kristallisatie kan plaatsvinden wanneer de druk wordt verlicht.

natte granulatie

bij natte granulatie worden korrels gevormd door de toevoeging van een granulatievloeistof (meestal een waterige oplossing) aan een poederbed dat onder invloed staat van een waaier (in een granulator met hoge afschuiving), schroeven (in een granulator met dubbele schroef) of lucht (in een granulator met wervelbed). Het schudden van de deeltjes samen met de toegevoegde vloeistof leidt tot binding tussen de primaire poederdeeltjes om natte korrels te produceren. De vloeistof moet vluchtig zijn zodat deze door drogen kan worden verwijderd en doorgaans wordt water, ethanol of isopropanol alleen of in combinatie gebruikt. Waterige vloeistoffen zijn veiliger te gebruiken dan organische oplosmiddelen. Hoewel water aanvankelijk deeltjes aan elkaar kan binden, kan het poeder bij verdamping desintegreren zodat er een bindmiddel wordt toegevoegd, wat een soort lijm is. Typisch povidon (polyvinylpyrollidon (PVP) wordt gebruikt.

zodra het water of het oplosmiddel uit het mengsel is verdampt, worden poederdeeltjes door het bindmiddel vastgezet in korrels die vervolgens tot de gewenste afmetingen kunnen worden gemalen.

het proces kan zeer eenvoudig of zeer complex zijn, afhankelijk van de eigenschappen van de poeders, het uiteindelijke doel van het maken van tabletten en de beschikbare apparatuur. Bij de traditionele natte granulatiemethode wordt de natte massa door een zeef gedwongen om natte korrels te produceren die vervolgens worden gedroogd.

het mechanisme van natte granulatie begint wanneer er vloeistof aan het poeder wordt toegevoegd, waardoor zich een dunne en onbeweeglijke vloeistof tussen deeltjes vormt. Dit veroorzaakt een effectieve afname van de afstand tussen deeltjes en een toename van het contactoppervlak tussen deeltjes. De verkorting van de afstand tussen deeltjes verhoogt de aantrekkingskracht van Van der Waals. Meer vloeistof wordt meestal toegevoegd in natte granulatie om een mobiele vloeibare film te vormen. Als gevolg daarvan zijn er drie toestanden die de verdeling van vloeistof tussen deeltjes kunnen beschrijven:

• Slingertoestand-meestal bij laag vochtniveau, dit is wanneer de deeltjes bij elkaar worden gehouden door lensvormige ringen van vloeistof, maar het is voornamelijk lucht tussen de deeltjes.
• Kabeltoestand-dit is een intermediaire toestand waarin lucht zich begint te verplaatsen tussen deeltjes
• capillaire toestand – Dit is wanneer alle lucht is verplaatst tussen de deeltjes.

in capillaire toestand dringt vloeistof door in de poriën van de deeltjes en vormt een vaste brug tussen de deeltjes, waardoor de sterkste vorm van hechting ontstaat wanneer de vloeistof verdampt.

de nucleatie van granulaten in natte granulatie begint met een aantal deeltjes die zich in slingerende toestand met elkaar verbinden. Het schudden van het mengsel veroorzaakt de deeltjes om de capillaire staat goed te keuren en op dit punt de deeltjes handelen als kernen voor verdere korrelgroei. Als het mengsel wordt bewogen, verdere korrelige groei optreedt de vorming van een groot aantal kleine korrels met een vrij brede grootteverdeling. Dit is de ideale compositie. Twee of meer korrels kunnen samensmelten om grotere korrels te vormen, of ze kunnen in fragmenten breken die zich aan andere korrels kunnen hechten. Er kunnen ook wat Mechanische in elkaar grijpende poederdeeltjes zijn. Als het schudden te ver wordt voortgezet, zullen de korrels samensmelten om onbruikbare overmasseerde bollen van materiaal te vormen. De hoeveelheid toegevoegde vloeistof en de aard van de grondstoffen beïnvloeden de vereiste mengtijd, evenals het type menger. Hoge afschuifmixers vereisen vaak minder vloeistof dan lage afschuifmixers, en hoge rotatiesnelheden van de waaier kunnen lokale verwarming van het mengsel en verlies van oplosmiddel door verdamping veroorzaken.