Il meccanismo di granulazione-Formazione e metodi

Il meccanismo di granulazione-Formazione e metodi

La granulazione è il processo impiegato nell’industria farmaceutica per cui le forme in polvere sono fatte per legarsi insieme per formare entità o granuli multiparticolari più grandi. I legami tra le particelle primarie si formano per compressione o utilizzando un agente legante. La granulazione viene eseguita per diversi motivi.

• Aiuta a prevenire la separazione o la segregazione degli ingredienti primari nella miscela di polvere e migliora il flusso delle proprietà della miscela. La segregazione è dovuta a differenze nelle dimensioni o nella densità dei diversi componenti nella miscela. In un solido granulato ideale, tutti i costituenti della miscela sono nella proporzione corretta in ogni granello.
• Cambia la dimensione delle particelle risultanti per migliorare la compressione e la densità della miscela di polvere. Molte polveri hanno particelle di piccole dimensioni e forma irregolare. Sono coesi e non scorrono bene. La granulazione conduce alle più grandi particelle più omogenee con le migliori caratteristiche di flusso, miglioranti il processo di fabbricazione della compressa.
• I granuli compattati occupano meno volume / peso unitario rispetto alla polvere ed è più facile da immagazzinare e spedire.
• Il processo di granulazione può modificare o migliorare il profilo di rilascio del farmaco.

Ulteriori vantaggi della granulazione includono (a) il rischio di agglomerazione dei materiali idroscopici è ridotto in quanto i granuli sono ancora in grado di assorbire l’umidità ma mantengono la loro capacità di fluire a causa delle grandi dimensioni dei granuli e (b) la manipolazione di materiale tossico è meno pericolosa rispetto alla polvere fine. Idealmente il materiale granulato dovrebbe presentare un’elevata resistenza meccanica ed essere non friabile.

Meccanismi di granulazione

I granuli sono formati dal legame tra particelle di polvere. Sufficienza legami forti molto si formano tra le particelle in modo che aderiscano e non si rompano. Ci sono cinque legami riconosciuti che si formano tra le particelle:

• adesivo e le forze di coesione nell’immobile di liquido tra le particelle
• interfacciale forze mobile liquido film all’interno di granuli
• formazione di un solido ponte dopo la successiva evaporazione del solvente – il principale meccanismo di granulazione a secco
• forze attrattive tra le particelle solide – presenza di liquidi non richiesto
• interblocco meccanico di particelle spesso tra fibrosi o flat particelle

Ci sono due grandi metodi impiegati per la granulazione di formulazioni farmaceutiche: granulazione a secco e bagnato granulazione.

Granulazione a secco

La granulazione a secco viene utilizzata per formare granuli senza utilizzare una soluzione liquida perché i materiali da granulare possono essere sensibili all’umidità e al calore. La formazione di granuli senza umidità richiede la compattazione e la densificazione delle polveri. In questo processo le particelle primarie di polvere vengono aggregate ad alta pressione. La granulazione a secco ha meno fasi di processo rispetto alla granulazione a umido.

La compattazione della polvere per la granulazione a secco può essere eseguita utilizzando una pressa per tablettizzazione pesante, oppure la polvere viene schiacciata tra due rulli controrotanti, in quello che viene definito un compattatore Chilson, per produrre un foglio continuo o un nastro di materiali.

Nel caso del compattatore a rulli, i diversi ingredienti vengono prima pesati e miscelati nelle proporzioni richieste. La miscela risultante viene convogliata all’area di compattazione e ai rulli di compattazione, normalmente con coclea o coclea. Viene quindi compresso per la prima volta mediante compattazione a rulli (slugging). Ciò si traduce in fogli di materiale compresso, che vengono poi macinati in granuli della densità esattamente concordata, prima di essere lubrificati e compressi nella forma finale desiderata. La particella compattata del rullo è solitamente densa, con i profili taglienti. Quando una pressa per compresse viene utilizzata per la granulazione a secco, le polveri potrebbero non possedere abbastanza flusso naturale per alimentare il prodotto uniformemente nella cavità dello stampo, con conseguente vari gradi di densificazione.

Nella granulazione a secco ci sono due tipi di forze fisiche irresistibili e attraenti tra le particelle che le inducono a legarle insieme

• Forze elettrostatiche: generalmente sono deboli ma possono causare coesione quando il materiale viene miscelato inizialmente.
• Forze di Vand der Waals – queste sono più forti delle forze elettrostatiche e aumentano quando le distanze inter-particolato diminuiscono durante la compressione delle polveri.

Nella granulazione a secco la pressione applicata aumenta l’area di contatto tra gli strati di adsorbimento delle particelle e diminuisce le distanze tra le particelle, contribuendo così alla resistenza finale del materiale. La pressione applicata durante la granulazione a secco può anche fondere materiali a basso punto di fusione in cui le particelle toccano e si sviluppano alte pressioni. Quando ciò accade, le particelle si legano insieme e la cristallizzazione può avvenire quando la pressione viene alleviata.

Granulazione a umido

Nella granulazione a umido, i granuli sono formati dall’aggiunta di un liquido di granulazione (solitamente una soluzione acquosa) su un letto di polvere che è sotto l’influenza di una girante (in un granulatore ad alto taglio), viti (in un granulatore a doppia vite) o aria (in un granulatore a letto fluido). L’agitazione delle particelle con il liquido aggiunto produce il legame fra le particelle primarie della polvere per produrre i granelli bagnati. Il liquido deve essere volatile in modo che possa essere rimosso mediante essiccazione e in genere acqua, etanolo o isopropanolo viene utilizzato da solo o in combinazione. I liquidi acquosi sono più sicuri da usare rispetto ai solventi organici. Sebbene l’acqua possa inizialmente legare le particelle insieme, quando evapora la polvere può disintegrarsi quindi viene aggiunto un legante, che è un tipo di colla. Tipicamente viene utilizzato povidone (polivinilpirollidone (PVP).

Una volta che l’acqua o il solvente evapora dalla miscela, il legante blocca le particelle di polvere in granuli che possono quindi essere macinati alle dimensioni desiderate.

Il processo può essere molto semplice o molto complesso a seconda delle caratteristiche delle polveri, dell’obiettivo finale della produzione di compresse e dell’attrezzatura disponibile. Nel metodo tradizionale di granulazione a umido la massa umida viene forzata attraverso un setaccio per produrre granuli bagnati che vengono successivamente essiccati.

Il meccanismo di granulazione a umido inizia quando il liquido viene aggiunto alla polvere causando la formazione di un film sottile e immobile di liquido tra le particelle. Ciò provoca una diminuzione effettiva della distanza tra le particelle e un aumento dell’area di contatto tra le particelle. L’accorciamento della distanza inter-particolato aumenta le forze di attrazione di Van der Waals. Più liquido è aggiunto solitamente nella granulazione bagnata per formare un film liquido mobile. Di conseguenza, ci sono tre stati che possono descrivere la distribuzione del liquido tra le particelle:

• Stato pendolare-di solito a basso livello di umidità, questo è quando le particelle sono tenute insieme da anelli a forma di lente di liquido, ma è principalmente aria tra le particelle.
• Stato funicolare – questo è uno stato intermedio in cui l’aria inizia a spostarsi tra le particelle
• Stato capillare – questo è quando tutta l’aria è stata spostata tra le particelle.

Nello stato capillare il liquido penetra nei pori delle particelle e formerà un ponte solido tra le particelle, dando la forma più forte di adesione, quando il liquido evapora.

La nucleazione dei granuli nella granulazione umida inizia con un numero di particelle che si uniscono nello stato pendolare. L’agitazione della miscela induce le particelle ad adottare lo stato capillare ed a questo punto le particelle fungono da nuclei per ulteriore crescita del granello. Quando la miscela è agitata, si verifica un’ulteriore crescita granulare formando un gran numero di piccoli granuli con una distribuzione dimensionale abbastanza ampia. Questa è la composizione ideale. Due o più granuli possono fondersi per formare granuli più grandi, oppure possono rompersi in frammenti che possono aderire ad altri granuli. Ci può anche essere qualche incastro meccanico di particelle di polvere. Se l’agitazione è continuata troppo lontano, i granelli si uniranno per formare le sfere sovra-ammassate inutilizzabili di materiale. La quantità di liquido aggiunto e la natura dei materiali di partenza influenzeranno il tempo di miscelazione richiesto, nonché il tipo di miscelatore. I miscelatori ad alto taglio spesso richiedono meno liquido rispetto ai miscelatori a basso taglio e le elevate velocità di rotazione della girante possono causare il riscaldamento locale della miscela e la perdita di solvente per evaporazione.