Le Mécanisme De Formation de granulation Et Les Méthodes

Le Mécanisme De Formation de granulation Et Les Méthodes

La granulation est le processus utilisé dans l’industrie pharmaceutique par lequel des formes de poudre sont amenées à se lier pour former des entités ou des granules multiparticules plus grandes. Les liaisons entre les particules primaires sont formées par compression, ou en utilisant un liant. La granulation est réalisée pour plusieurs raisons.

• Il aide à prévenir la séparation ou la ségrégation des ingrédients primaires dans le mélange de poudre ainsi qu’à améliorer l’écoulement des propriétés du mélange. La ségrégation est due à des différences de taille ou de densité des différents composants du mélange. Dans un solide granulé idéal, tous les constituents du mélange sont dans la proportion correcte dans chaque granule.
• Il modifie la taille des particules, ce qui améliore la compression et la densité du mélange de poudre. De nombreuses poudres ont des particules de petite taille et de forme irrégulière. Ils sont cohésifs et ne coulent pas bien. La granulation conduit à des particules plus grosses et plus homogènes avec de meilleures caractéristiques d’écoulement, améliorant ainsi le processus de fabrication des comprimés.
• Les granulés compactés occupent moins de volume / poids unitaire que la poudre et sont plus faciles à stocker et à expédier.
• Le processus de granulation peut modifier ou améliorer le profil de libération du médicament.

Les avantages supplémentaires de la granulation incluent (a) le risque d’agglomération des matériaux hydroscopiques est réduit car les granulés sont toujours capables d’absorber l’humidité mais conservent leur capacité à s’écouler en raison de la grande taille des granulés, et (b) la manipulation des matériaux toxiques est moins dangereuse que dans le cas de la poudre fine. Idéalement, le matériau granulé doit présenter une résistance mécanique élevée et être non friable.

Mécanismes de granulation

Les granules sont formés par la liaison entre eux de particules de poudre. Suffisance des liaisons fortes se forment beaucoup entre les particules afin qu’elles adhèrent et ne se cassent pas. Il existe cinq liaisons reconnues qui se forment entre les particules:

• forces adhésives et cohésives dans le liquide immobile entre les particules
• forces interfaciales dans les films liquides mobiles à l’intérieur des granules
• formation d’un pont solide après évaporation ultérieure du solvant – le mécanisme principal de la granulation sèche
• forces d’attraction entre les particules solides – présence de liquide non requise
• emboîtement mécanique des particules souvent entre des particules fibreuses ou particules plates

Il existe deux grandes méthodes utilisées pour la granulation de formulations pharmaceutiques: la granulation sèche et la granulation humide.

Granulation à sec

La granulation à sec est utilisée pour former des granulés sans utiliser de solution liquide car les matériaux à granuler peuvent être sensibles à l’humidité et à la chaleur. La formation de granulés sans humidité nécessite un compactage et une densification des poudres. Dans ce processus, les particules primaires de poudre sont agrégées sous haute pression. La granulation sèche comporte moins d’étapes de processus que la granulation humide.

Le compactage de la poudre pour la granulation à sec peut être effectué soit à l’aide d’une presse à comprimés à usage intensif, soit la poudre est pressée entre deux rouleaux contrarotatifs, dans ce que l’on appelle un compacteur Chilson, pour produire une feuille ou un ruban continu de matériaux.

Dans le cas du compacteur à rouleaux, les différents ingrédients sont d’abord pesés et mélangés dans les proportions requises. Le mélange résultant est acheminé vers la zone de compactage et les rouleaux de compaction, normalement avec un chargeur à vis ou une vis sans fin. Il est ensuite comprimé par compactage au rouleau (slugging) pour la première fois. Il en résulte des feuilles de matériau comprimé, qui sont ensuite broyées en granulés de densité exactement convenue, avant d’être lubrifiées et comprimées dans la forme finale souhaitée. Les particules compactées au rouleau sont généralement denses, avec des profils tranchants. Lorsqu’une presse à comprimés est utilisée pour la granulation à sec, les poudres peuvent ne pas posséder un débit naturel suffisant pour alimenter uniformément le produit dans la cavité de la matrice, ce qui entraîne des degrés variables de densification.

Dans la granulation sèche, il existe deux types de forces physiques attrayantes irrésistibles entre les particules qui les obligent à les lier ensemble

• Forces électrostatiques – elles sont généralement faibles mais peuvent provoquer une cohésion lorsque le matériau est mélangé initialement.
• Forces de Vand der Waals – celles-ci sont plus fortes que les forces électrostatiques et elles augmentent à mesure que les distances interparticulaires diminuent pendant la compression des poudres.

En granulation sèche, la pression appliquée augmente la surface de contact entre les couches d’adsorption de particules et diminue les distances inter-particules, contribuant ainsi à la résistance finale du matériau. La pression appliquée lors de la granulation à sec peut également faire fondre des matériaux à bas point de fusion là où les particules se touchent et où des pressions élevées se développent. Lorsque cela se produit, les particules se lient et la cristallisation peut avoir lieu lorsque la pression est relâchée.

Granulation humide

Dans la granulation humide, les granulés sont formés par addition d’un liquide de granulation (généralement une solution aqueuse) sur un lit de poudre qui est sous l’influence d’une roue (dans un granulateur à cisaillement élevé), de vis (dans un granulateur à double vis) ou d’air (dans un granulateur à lit fluidisé). L’agitation des particules avec le liquide ajouté produit une liaison entre les particules de poudre primaire pour produire des granules humides. Le liquide doit être volatil pour pouvoir être éliminé par séchage et typiquement de l’eau, de l’éthanol ou de l’isopropanol est utilisé seul ou en combinaison. Les liquides aqueux sont plus sûrs à utiliser que les solvants organiques. Bien que l’eau puisse initialement lier les particules ensemble, lorsqu’elle s’évapore, la poudre peut se désintégrer, de sorte qu’un liant est ajouté, qui est un type de colle. Typiquement, la povidone (polyvinyl pyrollidone (PVP) est utilisée.

Une fois que l’eau ou le solvant s’évapore du mélange, le liant bloque les particules de poudre ensemble en granulés qui peuvent ensuite être broyés aux dimensions souhaitées.

Le procédé peut être très simple ou très complexe en fonction des caractéristiques des poudres, de l’objectif final de fabrication des comprimés et de l’équipement disponible. Dans la méthode traditionnelle de granulation humide, la masse humide est forcée à travers un tamis pour produire des granulés humides qui sont ensuite séchés.

Le mécanisme de granulation humide commence lorsque du liquide est ajouté à la poudre, provoquant la formation d’un film mince et immobile de liquide entre les particules. Cela entraîne une diminution effective de la distance entre les particules et une augmentation de la surface de contact entre les particules. Le raccourcissement de la distance interparticulaire augmente les forces d’attraction de Van der Waals. Plus de liquide est généralement ajouté dans la granulation humide pour former un film liquide mobile. En conséquence, il existe trois états qui peuvent décrire la distribution du liquide entre les particules:

• État pendulaire – généralement à faible niveau d’humidité, c’est lorsque les particules sont maintenues ensemble par des anneaux de liquide en forme de lentille, mais il s’agit principalement d’air entre les particules.
• État funiculaire – il s’agit d’un état intermédiaire où l’air commence à se déplacer entre les particules
• État capillaire – c’est lorsque tout l’air a été déplacé entre les particules.

À l’état capillaire, le liquide pénètre dans les pores des particules et forme un pont solide entre les particules, donnant la forme d’adhérence la plus forte, lorsque le liquide s’évapore.

La nucléation des granules en granulation humide commence par l’assemblage d’un certain nombre de particules à l’état pendulaire. L’agitation du mélange amène les particules à adopter l’état capillaire et à ce stade, les particules agissent comme des noyaux pour la croissance ultérieure des granules. Au fur et à mesure que le mélange est agité, une croissance granulaire supplémentaire se produit formant un grand nombre de petits granules avec une distribution de taille assez large. C’est la composition idéale. Deux granules ou plus peuvent fusionner pour former des granules plus gros, ou ils peuvent se briser en fragments qui peuvent adhérer à d’autres granules. Il peut également y avoir un verrouillage mécanique des particules de poudre. Si l’agitation se poursuit trop loin, les granules fusionnent pour former des sphères de matière sur-massées inutilisables. La quantité de liquide ajoutée et la nature des matières premières affecteront le temps de mélange requis, ainsi que le type de mélangeur. Les mélangeurs à cisaillement élevé nécessitent souvent moins de liquide que les mélangeurs à faible cisaillement, et des vitesses de rotation élevées de la roue peuvent provoquer un chauffage local du mélange et une perte de solvant par évaporation.