Der Mechanismus der Granulationsbildung und Methoden

Der Mechanismus der Granulationsbildung und Methoden

Granulation ist das in der pharmazeutischen Industrie angewandte Verfahren, bei dem Pulverformen dazu gebracht werden, sich zu größeren mehrteiligen Einheiten oder Granulaten zusammenzubinden. Bindungen zwischen den Primärpartikeln werden durch Kompression oder durch Verwendung eines Bindemittels gebildet. Die Granulation wird aus mehreren Gründen durchgeführt.

• Es hilft, die Trennung oder Trennung der Primärbestandteile in der Pulvermischung zu verhindern und verbessert den Fluss der Eigenschaften der Mischung. Segregation ist auf Unterschiede in der Größe oder Dichte der verschiedenen Komponenten in der Mischung zurückzuführen. In einem idealen granulierten Feststoff sind alle Bestandteile der Mischung in jedem Granulat im richtigen Verhältnis.
• Es ändert die Größe der Partikel, was zu einer verbesserten Kompression und Dichte der Pulvermischung führt. Viele Pulver haben Partikel von geringer Größe und unregelmäßiger Form. Sie sind kohäsiv und fließen nicht gut. Die Granulation führt zu größeren homogeneren Partikeln mit besseren Fließeigenschaften, wodurch der Tablettenherstellungsprozess verbessert wird.
• Kompaktiertes Granulat nimmt im Vergleich zu Pulver weniger Volumen / Stückgewicht ein und ist einfacher zu lagern und zu versenden.
• Der Granulationsprozess kann das Wirkstofffreisetzungsprofil modifizieren oder verbessern.

Weitere Vorteile der Granulierung sind (a) die Gefahr des Anbackens von hydrogroskopischen Materialien wird reduziert, da das Granulat noch Feuchtigkeit aufnehmen kann, aber aufgrund der großen Granulatgröße seine Fließfähigkeit behält, und (b) Die Handhabung von toxischem Material ist weniger gefährlich als bei feinem Pulver. Idealerweise sollte das Granulat eine hohe mechanische Festigkeit aufweisen und nicht bröckelig sein.

Granulationsmechanismen

Granulate werden durch das Zusammenbinden von Pulverpartikeln gebildet. Ausreichende starke Bindungen müssen zwischen Partikeln gebildet werden, damit sie haften und nicht brechen. Es gibt fünf anerkannte Bindungen, die sich zwischen Partikeln bilden:

• Haft– und Kohäsionskräfte in der unbeweglichen Flüssigkeit zwischen Partikeln
• Grenzflächenkräfte in beweglichen Flüssigkeitsfilmen innerhalb von Granulaten
• Bildung einer festen Brücke nach anschließender Lösungsmittelverdampfung – der Hauptmechanismus bei der Trockengranulation
• Anziehungskräfte zwischen festen Partikeln – Vorhandensein von Flüssigkeit nicht erforderlich
• mechanische Verzahnung von Partikeln oft zwischen faserigen oder flachen Partikeln partikel

Zur Granulierung von pharmazeutischen Formulierungen werden zwei breite Verfahren eingesetzt: Trockengranulierung und Nassgranulierung.

Trockengranulierung

Trockengranulierung wird verwendet, um Granulate ohne Verwendung einer flüssigen Lösung zu bilden, da die zu granulierenden Materialien empfindlich gegenüber Feuchtigkeit und Hitze sein können. Um Granulate ohne Feuchtigkeit zu bilden, müssen die Pulver verdichtet und verdichtet werden. Bei diesem Verfahren werden die primären Pulverpartikel unter hohem Druck aggregiert. Trockengranulation hat weniger Prozessstufen als Nassgranulation.

Die Kompaktierung des Pulvers für die Trockengranulierung kann entweder mit einer Hochleistungs-Tablettenpresse erfolgen oder das Pulver wird zwischen zwei gegenläufigen Walzen in einem sogenannten Chilson-Verdichter gepresst, um ein endloses Blatt oder Band von Materialien zu erzeugen.

Beim Walzenkompaktor werden die verschiedenen Inhaltsstoffe zunächst gewogen und in den erforderlichen Anteilen gemischt. Die resultierende Mischung wird in den Verdichtungsbereich und die Verdichtungswalzen gefördert, normalerweise mit einer Schnecke oder Schnecke. Es wird dann zum ersten Mal durch Walzenverdichtung (Slugging) komprimiert. So entstehen Platten aus verdichtetem Material, die dann zu Granulaten mit genau der vereinbarten Dichte gemahlen werden, bevor sie geschmiert und in die gewünschte Endform verdichtet werden. Walze verdichtete Partikel sind in der Regel dicht, mit scharfkantigen Profilen. Wenn eine Tablettenpresse für die Trockengranulierung verwendet wird, besitzen die Pulver möglicherweise nicht genügend natürlichen Fluss, um das Produkt gleichmäßig in den Düsenhohlraum zuzuführen, was zu unterschiedlichen Verdichtungsgraden führt.

Bei der Trockengranulierung gibt es zwei Arten unwiderstehlicher anziehender physikalischer Kräfte zwischen Partikeln, die dazu führen, dass sie sie miteinander verbinden

• Elektrostatische Kräfte – sie sind im Allgemeinen schwach, können aber beim anfänglichen Mischen des Materials zu Kohäsion führen.
• Vand-der-Waals-Kräfte – diese sind stärker als elektrostatische Kräfte und nehmen zu, wenn sich die Zwischenpartikelabstände während der Kompression von Pulvern verringern.

Bei der Trockengranulation vergrößert der aufgebrachte Druck die Kontaktfläche zwischen den Adsorptionsschichten der Partikel und verringert die Abstände zwischen den Partikeln, wodurch zur Endfestigkeit des Materials beigetragen wird. Der während der Trockengranulation aufgebrachte Druck kann auch Materialien mit niedrigem Schmelzpunkt schmelzen, wo sich die Partikel berühren und hohe Drücke entwickelt werden. Wenn dieses geschieht, binden die Partikel zusammen und Kristallisation kann stattfinden, wenn der Druck entspannt wird.

Nassgranulation

Bei der Nassgranulation wird Granulat durch Zugabe einer Granulationsflüssigkeit (üblicherweise einer wässrigen Lösung) auf ein Pulverbett gebildet, das unter dem Einfluss eines Impellers (in einem Hochschergranulator), Schnecken (in einem Doppelschneckengranulator) oder Luft (in einem Wirbelschichtgranulator) steht. Durch Rühren der Partikel zusammen mit der zugesetzten Flüssigkeit wird eine Bindung zwischen den primären Pulverpartikeln hergestellt, um ein nasses Granulat herzustellen. Die Flüssigkeit muss flüchtig sein, damit sie durch Trocknen entfernt werden kann, und typischerweise wird Wasser, Ethanol oder Isopropanol entweder allein oder in Kombination verwendet. Wässrige Flüssigkeiten sind sicherer zu verwenden als organische Lösungsmittel. Obwohl Wasser anfänglich Partikel zusammenbinden kann, kann das Pulver beim Verdampfen zerfallen, so dass ein Bindemittel hinzugefügt wird, das eine Art Klebstoff ist. Typischerweise wird Povidon (Polyvinylpyrollidon (PVP)) verwendet.

Sobald das Wasser oder Lösungsmittel aus der Mischung verdampft ist, schließt das Bindemittel Pulverpartikel zu Granulaten zusammen, die dann auf die gewünschten Abmessungen gemahlen werden können.

Der Prozess kann sehr einfach oder sehr komplex sein, abhängig von den Eigenschaften der Pulver, dem Endziel der Tablettenherstellung und der verfügbaren Ausrüstung. Bei der traditionellen Nassgranulierung wird die feuchte Masse durch ein Sieb gepresst, um nasses Granulat zu erzeugen, das anschließend getrocknet wird.

Der Mechanismus der Nassgranulation beginnt, wenn dem Pulver Flüssigkeit zugesetzt wird, wodurch sich zwischen den Partikeln ein dünner und unbeweglicher Flüssigkeitsfilm bildet. Dies bewirkt eine effektive Verringerung des Abstands zwischen den Partikeln und eine Vergrößerung der Kontaktfläche zwischen den Partikeln. Die Verkürzung der Entfernung zwischen den Partikeln erhöht die Van-der-Waals-Anziehungskräfte. Bei der Nassgranulation wird üblicherweise mehr Flüssigkeit zugegeben, um einen beweglichen Flüssigkeitsfilm zu bilden. Infolgedessen gibt es drei Zustände, die die Verteilung von Flüssigkeit zwischen Partikeln beschreiben können:

• Pendelzustand – normalerweise bei niedrigem Feuchtigkeitsgehalt, wenn die Partikel durch linsenförmige Flüssigkeitsringe zusammengehalten werden, aber es ist hauptsächlich Luft zwischen den Partikeln.
• Standseilbahnzustand – dies ist ein Zwischenzustand, in dem sich die Luft zwischen den Partikeln zu verschieben beginnt
• Kapillarzustand – Dies ist, wenn die gesamte Luft zwischen den Partikeln verschoben wurde.

Im Kapillarzustand dringt Flüssigkeit in die Poren der Partikel ein und bildet eine feste Brücke zwischen den Partikeln, wodurch die stärkste Form der Adhäsion entsteht, wenn die Flüssigkeit verdampft.

Die Keimbildung von Granulaten in der Nassgranulation beginnt mit einer Anzahl von Partikeln, die sich im pendelförmigen Zustand verbinden. Durch Rühren der Mischung nehmen die Partikel den Kapillarzustand an und an dieser Stelle wirken die Partikel als Kerne für weiteres Granulatwachstum. Wenn die Mischung gerührt wird, tritt weiteres körniges Wachstum auf, das eine große Anzahl kleiner Körnchen mit einer ziemlich breiten Größenverteilung bildet. Dies ist die ideale Komposition. Zwei oder mehr Granulate können zu größeren Granulaten verschmelzen, oder sie können in Fragmente zerbrechen, die an anderen Granulaten haften können. Es kann auch eine mechanische Verzahnung von Pulverpartikeln geben. Wenn die Bewegung zu weit fortgesetzt wird, verschmelzen die Körnchen, um unbrauchbare über-massierte Kugeln des Materials zu bilden. Die Menge der zugesetzten Flüssigkeit und die Art der Ausgangsmaterialien beeinflussen die erforderliche Mischzeit sowie die Art des Mischers. Mischer mit hoher Scherung benötigen häufig weniger Flüssigkeit als Mischer mit niedriger Scherung, und hohe Laufraddrehzahlen können eine lokale Erwärmung der Mischung und einen Verlust des Lösungsmittels durch Verdampfen verursachen.