Mechanismus tvorby granulace a metody

Mechanismus tvorby granulace a metody

granulace je proces používaný ve farmaceutickém průmyslu, při kterém se vytvářejí práškové formy, aby se spojily za vzniku větších vícečásticových entit nebo granulí. Vazby mezi primárními částicemi jsou tvořeny stlačením nebo použitím pojiva. Granulace se provádí z několika důvodů.

• pomáhá předcházet separaci nebo segregaci primárních složek v práškové směsi a také zlepšuje tok vlastností směsi. Segregace je způsobena rozdíly ve velikosti nebo hustotě různých složek ve směsi. V ideální granulované pevné látce jsou všechny složky směsi ve správném poměru v každé granuli.
• mění velikost částic, což vede ke zlepšení komprese a hustoty práškové směsi. Mnoho prášků má částice malé velikosti a nepravidelného tvaru. Jsou soudržné a netečou dobře. Granulace vede k větším homogenním částicím s lepšími průtokovými charakteristikami, což zlepšuje proces výroby tablet.
• zhutněné granule zaujímají menší objem / jednotku hmotnosti ve srovnání s práškem a snáze se skladují a přepravují.
• granulační proces může upravit nebo zlepšit profil uvolňování léčiva.

Mezi další výhody granulace patří (a) riziko spékání hydroskopických materiálů je sníženo, protože granule jsou stále schopny absorbovat vlhkost, ale zachovávají si svou schopnost proudění z důvodu velké velikosti granulí, a (b) manipulace s toxickým materiálem je méně nebezpečná, než je tomu u jemného prášku. V ideálním případě by granulovaný materiál měl vykazovat vysokou mechanickou pevnost a neměl by být drobivý.

mechanismy granulace

granule jsou tvořeny vazbou práškových částic. Dostatečnost silné vazby se mezi částicemi vytvářejí tak, aby přilnuly a nerozbily se. Existuje pět rozpoznaných vazeb, které se tvoří mezi částicemi:

• adhezivní a kohezní síly v nehybné kapalině mezi částicemi
• mezifázové síly v pohyblivých tekutých filmech v granulích
• vytvoření pevného můstku po následném odpaření rozpouštědla – hlavní mechanismus v suché granulaci
• přitažlivé síly mezi pevnými částicemi – přítomnost kapaliny není nutná
• mechanické blokování částic často mezi vláknitými nebo plochými částicemi

dvě široké metody používané pro granulaci farmaceutických formulací: suchá granulace a Mokrá granulace.

suchá granulace

suchá granulace se používá k vytvoření granulí bez použití kapalného roztoku, protože materiály, které mají být granulovány, mohou být citlivé na vlhkost a teplo. Formování granulí bez vlhkosti vyžaduje zhutnění a zhutnění prášků. Při tomto procesu se primární částice prášku agregují pod vysokým tlakem. Suchá granulace má méně procesních fází než mokrá granulace.

zhutnění prášku pro suchou granulaci může být provedeno buď pomocí těžkotonážního tabletovacího lisu, nebo je prášek stlačen mezi dvěma protiběžnými válci, v tom, co se označuje jako zhutňovač Chilson, za účelem vytvoření souvislého listu nebo pásky materiálů.

v případě válečkového zhutňovače se různé složky nejprve zváží a smíchají v požadovaných poměrech. Výsledná směs se dopravuje do oblasti zhutňování a zhutňovacích válečků, obvykle pomocí šnekového podavače nebo šneku. Poté se poprvé stlačí válečkovým zhutněním (sluggingem). To má za následek listy stlačeného materiálu, které se pak mele na granule přesně dohodnuté hustoty, než se namazají a stlačují do požadované konečné formy. Válec zhutněné částice jsou obvykle husté, s ostrými hranami profily. Při použití tabletového lisu pro suchou granulaci nemusí mít prášky dostatečný přirozený tok, aby produkt rovnoměrně přiváděly do dutiny formy, což má za následek různé stupně zhutnění.

v suché granulaci existují dva typy neodolatelných přitažlivých fyzikálních sil mezi částicemi, které způsobují, že je spojují dohromady

• elektrostatické síly – jsou obecně slabé, ale mohou způsobit soudržnost, když je materiál zpočátku smíchán.
• síly Vand der Waals-ty jsou silnější než elektrostatické síly a zvyšují se, jak se vzdálenosti mezi částicemi snižují během komprese prášků.

při suché granulaci aplikovaný tlak zvětšuje kontaktní plochu mezi adsorpčními vrstvami částic a snižuje vzdálenosti mezi částicemi, čímž přispívá ke konečné pevnosti materiálu. Tlak působící během suché granulace může také tavit materiály s nízkou teplotou tání, kde se částice dotýkají a vyvíjejí se vysoké tlaky. Když k tomu dojde, částice se spojí a při uvolnění tlaku může dojít ke krystalizaci.

mokrá granulace

v mokré granulaci se granule vytvářejí přidáním granulační kapaliny (obvykle vodného roztoku) na práškové lože, které je pod vlivem oběžného kola (v granulátoru s vysokým střihem), šroubů (v granulátoru s dvojitým šroubem) nebo vzduchu (v granulátoru s fluidním ložem). Míchání částic spolu s přidanou kapalinou vytváří spojení mezi primárními práškovými částicemi za vzniku mokrých granulí. Kapalina musí být těkavá, aby mohla být odstraněna sušením a obvykle se používá voda, ethanol nebo isopropanol buď samostatně nebo v kombinaci. Vodné kapaliny jsou bezpečnější než organická rozpouštědla. Ačkoli voda může zpočátku vázat částice dohromady, při odpařování se prášek může rozpadnout, takže se přidá pojivo, což je typ lepidla. Obvykle se používá povidon (polyvinylpyrollidon (PVP).

jakmile se voda nebo rozpouštědlo ze směsi odpaří, pojivo zablokuje částice prášku dohromady v granulích, které pak mohou být rozemleté na požadované rozměry.

tento proces může být velmi jednoduchý nebo velmi složitý v závislosti na vlastnostech prášků, konečném cíli výroby tablet a dostupném vybavení. Při tradičním způsobu mokré granulace se vlhká hmota protlačí sítem za vzniku mokrých granulí, které se následně vysuší.

mechanismus mokré granulace začíná, když se do prášku přidá kapalina, což způsobí, že se mezi částicemi vytvoří tenký a nehybný film kapaliny. To způsobuje účinné snížení vzdálenosti mezi částicemi a zvýšení kontaktní plochy mezi částicemi. Zkrácení vzdálenosti mezi částicemi zvyšuje van der Waalsovy přitažlivé síly. Ve vlhké granulaci se obvykle přidává více kapaliny, aby se vytvořil mobilní tekutý film. V důsledku toho existují tři stavy, které mohou popisovat distribuci kapaliny mezi částicemi:

• kyvadlový stav-obvykle při nízké úrovni vlhkosti, to je, když jsou částice drženy pohromadě kroužky kapaliny ve tvaru čočky, ale je to hlavně vzduch mezi částicemi.
• Funicular state – jedná se o přechodný stav, kdy se vzduch začne vytlačovat z mezi částicemi
• kapilární stav – to je, když byl veškerý vzduch vytlačen z mezi částicemi.

v kapilárním stavu kapalina proniká póry částic a vytvoří Pevný můstek mezi částicemi, což dává nejsilnější formu adheze, když se kapalina odpaří.

nukleace granulí v mokré granulaci začíná množstvím částic spojujících se v kyvadlovém stavu. Míchání směsi způsobí, že částice přijmou kapilární stav a v tomto bodě částice působí jako jádra pro další růst granulí. Při míchání směsi dochází k dalšímu granulárnímu růstu, který vytváří velké množství malých granulí s poměrně širokým rozložením velikosti. Toto je ideální složení. Dvě nebo více granulí se mohou spojit a vytvořit větší granule, nebo se mohou rozbít na fragmenty, které mohou přilnout k jiným granulím. Může také dojít k určitému mechanickému blokování práškových částic. Pokud míchání pokračuje příliš daleko, granule se spojí a vytvoří nepoužitelné nadměrně hmotné koule materiálu. Množství přidané kapaliny a povaha výchozích materiálů ovlivní požadovanou dobu míchání, stejně jako typ směšovače. Míchačky s vysokým střihem často vyžadují méně kapaliny než míchačky s nízkým střihem a vysoké rychlosti otáčení oběžného kola mohou způsobit lokální zahřívání směsi a ztrátu rozpouštědla odpařením.