Mekanismen för granulering-bildning och metoder

Mekanismen för granulering-bildning och metoder

granulering är den process som används i läkemedelsindustrin där pulverformer görs för att binda samman för att bilda större multipartikel enheter eller granuler. Bindningar mellan de primära partiklarna bildas genom kompression eller genom användning av ett bindemedel. Granulering utförs av flera skäl.

• det hjälper till att förhindra separation eller segregering av de primära ingredienserna i pulverblandningen samt förbättrar flödet av blandningens egenskaper. Segregering beror på skillnader i storlek eller densitet hos de olika komponenterna i blandningen. I ett idealiskt granulerat fast ämne är alla beståndsdelarna i blandningen i rätt proportion i varje granulat.
• det ändrar storleken på partiklarna som resulterar i förbättrad kompression och densitet hos pulverblandningen. Många pulver har partiklar av liten storlek och oregelbunden form. De är sammanhängande och flyter inte bra. Granulering leder till större mer homogena partiklar med bättre flödesegenskaper, vilket förbättrar tabletttillverkningsprocessen.
• komprimerade granuler upptar mindre volym/enhetsvikt jämfört med pulver och är lättare att lagra och skicka.
• granuleringsprocessen kan modifiera eller förbättra läkemedelsfrisättningsprofilen.

ytterligare fördelar med granulering inkluderar (a) risken för klumpbildning av hydroskopiska material reduceras eftersom granulerna fortfarande kan absorbera fukt men behåller sin förmåga att flöda på grund av den stora granulstorleken, och (b) hantering av giftigt material är mindre farligt än vad som är fallet med fint pulver. Helst bör det granulerade materialet uppvisa hög mekanisk hållfasthet och vara icke-spröd.

mekanismer för granulering

granuler bildas genom bindning av pulverpartiklar. Tillräcklighet starka bindningar mycket bildas mellan partiklar så att de fäster och inte går sönder. Det finns fem erkända bindningar som bildas mellan partiklar:

• adhesiva och sammanhängande krafter i den orörliga vätskan mellan partiklar
• gränssnittskrafter i rörliga vätskefilmer inom granulat
• bildning av en fast bro efter efterföljande lösningsmedelsindunstning – huvudmekanismen vid torr granulering
• attraktiva krafter mellan fasta partiklar – närvaro av vätska krävs inte
• mekanisk sammankoppling av partiklar ofta mellan fibrösa eller platta partiklar partiklar

det finns två breda metoder som används för granulering farmaceutiska formuleringar: torr granulering och våt granulering.

torr granulering

torr granulering används för att bilda granulat utan att använda en flytande lösning eftersom materialen som ska granuleras kan vara känsliga för fukt och värme. Att bilda granuler utan fukt kräver komprimering och förtätning av pulverna. I denna process aggregeras de primära pulverpartiklarna under högt tryck. Torr granulering har färre processstadier än våt granulering.

kompaktering av pulvret för torr granulering kan göras antingen med en kraftig tablettpress eller pulvret pressas mellan två motroterande rullar, i vad som kallas en Chilson-komprimator, för att producera ett kontinuerligt ark eller band av material.

när det gäller rullkomprimatorn vägs de olika ingredienserna först och blandas i erforderliga proportioner. Den resulterande blandningen transporteras till komprimeringsområdet och kompationsvalsarna, normalt med en skruvmatare eller skruv. Den komprimeras sedan genom rullkomprimering (slugging) för första gången. Detta resulterar i ark av komprimerat material, som sedan mals till granuler med exakt den överenskomna densiteten, innan de smörjs och komprimeras till önskad slutform. Rullkomprimerad partikel är vanligtvis tät, med skarpa profiler. När en tablettpress används för torr granulering kan pulverna inte ha tillräckligt med naturligt flöde för att mata produkten jämnt in i formhålan, vilket resulterar i varierande grad av förtätning.

i torr granulering finns det två typer av oemotståndliga attraktiva fysiska krafter mellan partiklar som får dem att binda dem ihop

• elektrostatiska krafter – det är i allmänhet svaga men kan orsaka sammanhållning när materialet blandas initialt.
• vand der Waals – krafter-dessa är starkare än elektrostatiska krafter och de ökar när partikelavstånden minskar under kompression av pulver.

vid torr granulering ökar det tryck som appliceras kontaktytan mellan adsorptionsskikten av partiklar och minskar de interpartikulära avstånden, vilket bidrar till materialets slutliga styrka. Trycket som appliceras under torr granulering kan också smälta material med låg smältpunkt där partiklarna berör och höga tryck utvecklas. När detta händer partiklarna kommer att binda samman och kristallisering kan ske när trycket avlastas.

våt granulering

i våt granulering bildas granuler genom tillsats av en granuleringsvätska (vanligtvis en vattenlösning) på en pulverbädd som påverkas av ett pumphjul (i en högskjuvgranulator), skruvar (i en dubbelskruvgranulator) eller luft (i en fluidiserad bäddgranulator). Omröring av partiklarna tillsammans med den tillsatta vätskan ger bindning mellan de primära pulverpartiklarna för att producera våta granuler. Vätskan måste vara flyktig så att den kan avlägsnas genom torkning och vanligtvis används vatten, etanol eller isopropanol antingen ensam eller i kombination. Vattenhaltiga vätskor är säkrare att använda än organiska lösningsmedel. Även om vatten initialt kan binda partiklar tillsammans, när det avdunstar kan pulvret sönderdelas så att ett bindemedel tillsätts, vilket är en typ av lim. Typiskt används povidon (polyvinylpyrollidon (PVP).

när vattnet eller lösningsmedlet avdunstar från blandningen låser bindemedlet pulverpartiklar i granuler som sedan kan fräsas till önskade dimensioner.

processen kan vara mycket enkel eller mycket komplex beroende på egenskaperna hos pulverna, det slutliga målet för tabletttillverkning och den utrustning som finns tillgänglig. I den traditionella våta granuleringsmetoden tvingas den våta massan genom en sikt för att producera våta granuler som därefter torkas.

mekanismen för våt granulering börjar när vätska tillsätts till pulvret och orsakar en tunn och orörlig film av vätska att bildas mellan partiklar. Detta medför en effektiv minskning av avståndet mellan partiklar och en ökning av kontaktytan mellan partiklar. Förkortningen av det interpartikulära avståndet ökar Van der Waals attraktionskrafter. Mer vätska tillsätts vanligtvis i våt granulering för att bilda en mobil flytande film. Som ett resultat finns det tre tillstånd som kan beskriva fördelningen av vätska mellan partiklar:

• Pendulärt tillstånd-vanligtvis vid låg fuktnivå, det här är när partiklarna hålls ihop av linsformade ringar av vätska, men det är främst luft mellan partiklarna.
• Kabelbanans tillstånd – Detta är ett mellanliggande tillstånd där luft börjar förskjuta från mellan partiklar
• Kapillärtillstånd – det här är när all luft har förskjutits från mellan partiklarna.

i kapillärtillståndet tränger vätska in i partiklarnas porer och bildar en fast bro mellan partiklar, vilket ger den starkaste formen av vidhäftning när vätskan avdunstar.

kärnbildning av granuler i våt granulering börjar med ett antal partiklar som sammanfogas i pendulärt tillstånd. Omröring av blandningen får partiklarna att anta kapillärtillståndet och vid denna tidpunkt fungerar partiklarna som kärnor för ytterligare granultillväxt. När blandningen omrörs uppträder ytterligare granulär tillväxt och bildar ett stort antal små granuler med en ganska bred storleksfördelning. Detta är den perfekta kompositionen. Två eller flera granuler kan samlas för att bilda större granuler, eller de kan bryta sig in i fragment som kan fästa vid andra granuler. Det kan också finnas en viss mekanisk sammankoppling av pulverpartiklar. Om agitation fortsätter för långt, kommer granulerna att samlas för att bilda oanvändbara övermassade sfärer av material. Mängden tillsatt vätska och naturen hos utgångsmaterialen kommer att påverka den erforderliga blandningstiden, liksom typen av mixer. Hög skjuvning blandare kräver ofta mindre vätska än låg skjuvning blandare, och höga pumphjul rotationshastigheter kan orsaka lokal uppvärmning av blandningen och förlust av lösningsmedel genom avdunstning.