Mecanismul de granulare-formare și metode

Mecanismul de granulare-formare și metode

granulare este procesul utilizat în industria farmaceutică prin care formele de pulbere sunt făcute pentru a lega împreună pentru a forma entități multiparticule mai mari sau granule. Legăturile dintre particulele primare sunt formate prin compresie sau prin utilizarea unui agent de legare. Granularea se efectuează din mai multe motive.

• ajută la prevenirea separării sau segregării ingredientelor primare din amestecul de pulbere, precum și îmbunătățește fluxul proprietăților amestecului. Segregarea se datorează diferențelor de dimensiune sau densitate a diferitelor componente din amestec. Într-un solid granulat ideal, toți constituenții amestecului sunt în proporția corectă în fiecare granulă.
• modifică dimensiunea particulelor rezultând o compresie și o densitate îmbunătățite a amestecului de pulbere. Multe pulberi au particule de dimensiuni mici și formă neregulată. Ele sunt coezive și nu curg bine. Granularea duce la particule mai omogene mai mari, cu caracteristici de curgere mai bune, îmbunătățind procesul de fabricare a tabletelor.
• granulele compacte ocupă mai puțin volum/unitate de greutate în comparație cu pulberea și sunt mai ușor de depozitat și expediat.
• procesul de granulare poate modifica sau îmbunătăți profilul de eliberare a medicamentului.

beneficiile suplimentare ale granulării includ (A) riscul de aglomerare a materialelor higroscopice este redus, deoarece granulele sunt încă capabile să absoarbă umezeala, dar își păstrează capacitatea de a curge datorită dimensiunii mari a granulelor și (b) Manipularea materialelor toxice este mai puțin periculoasă decât în cazul pulberilor fine. În mod ideal, materialul granulat ar trebui să prezinte o rezistență mecanică ridicată și să nu fie friabil.

mecanismele de granulare

granulele sunt formate prin legarea împreună a particulelor de pulbere. Suficiență legături puternice se formează mult între particule, astfel încât să adere și să nu se rupă. Există cinci legături recunoscute care se formează între particule:

• forțe adezive și coezive în lichidul imobil între particule
• forțe interfaciale în filmele lichide mobile din granule
• formarea unei punți solide după evaporarea ulterioară a solventului – mecanismul principal în granularea uscată
• forțe de atracție între particulele solide – prezența lichidului nu este necesară
• interblocarea mecanică a particulelor adesea între particule fibroase sau plate particule

există două metode largi utilizate pentru granularea formulărilor farmaceutice: granularea uscată și granularea umedă.

granularea uscată

granularea uscată este utilizată pentru a forma granule fără a utiliza o soluție lichidă, deoarece materialele care trebuie granulate pot fi sensibile la umiditate și căldură. Formarea granulelor fără umiditate necesită compactarea și densificarea pulberilor. În acest proces, particulele primare de pulbere sunt agregate sub presiune ridicată. Granularea uscată are mai puține etape de proces decât granularea umedă.

compactarea pulberii pentru granulare uscată se poate face fie cu ajutorul unei prese de tabletare grele, fie pulberea este presată între două role contra-rotative, în ceea ce se numește compactor Chilson, pentru a produce o foaie continuă sau o panglică de materiale.

în cazul compactorului cu role, diferitele ingrediente sunt mai întâi cântărite și amestecate în proporțiile necesare. Amestecul rezultat este transportat în zona de compactare și rolele de compare, în mod normal cu un alimentator cu șurub sau melc. Apoi este comprimat prin compactare cu role (slugging) pentru prima dată. Acest lucru are ca rezultat foi de material comprimat, care sunt apoi măcinate în granule de exact densitatea convenită, înainte de a fi lubrifiate și comprimate în forma finală dorită. Particulele compactate cu role sunt de obicei dense, cu profile cu muchii ascuțite. Atunci când o presă de tabletă este utilizată pentru granularea uscată, pulberile pot să nu aibă suficient flux natural pentru a alimenta produsul uniform în cavitatea matriței, rezultând diferite grade de densificare.

în granularea uscată există două tipuri de forțe fizice atractive irezistibile între particule care le determină să le lege împreună

• forțe electrostatice – există în general slabe, dar pot provoca coeziune atunci când materialul este amestecat inițial.
• forțele Vand der Waals – acestea sunt mai puternice decât forțele electrostatice și cresc pe măsură ce distanțele între particule scad în timpul comprimării pulberilor.

în granularea uscată, presiunea aplicată mărește suprafața de contact dintre straturile de adsorbție ale particulelor și scade distanțele între particule, contribuind astfel la rezistența finală a materialului. Presiunea aplicată în timpul granulării uscate poate, de asemenea, să topească materiale cu punct de topire scăzut, unde particulele ating și se dezvoltă presiuni ridicate. Când se întâmplă acest lucru, particulele se vor lega împreună și cristalizarea poate avea loc atunci când presiunea este ușurată.

granulație umedă

în granularea umedă, granulele se formează prin adăugarea unui lichid de granulare (de obicei o soluție apoasă) pe un pat de pulbere care se află sub influența unui rotor (într-un granulator cu forfecare ridicată), a șuruburilor (într-un granulator cu două șuruburi) sau a aerului (într-un granulator cu pat fluidizat). Agitarea particulelor împreună cu lichidul adăugat produce o legătură între particulele primare de pulbere pentru a produce granule umede. Lichidul trebuie să fie Volatil, astfel încât să poată fi îndepărtat prin uscare și, de obicei, apa, etanolul sau izopropanolul sunt utilizate fie singure, fie în combinație. Lichidele apoase sunt mai sigure de utilizat decât solvenții organici. Deși apa poate lega inițial particulele împreună, atunci când se evaporă, pulberea se poate dezintegra, astfel încât se adaugă un liant, care este un tip de adeziv. De obicei povidonă (se utilizează polivinil pirolidonă (PVP).

odată ce apa sau solventul se evaporă din amestec, liantul blochează particulele de pulbere împreună în granule care pot fi apoi măcinate la dimensiunile dorite.

procesul poate fi foarte simplu sau foarte complex în funcție de caracteristicile pulberilor, de obiectivul final al fabricării tabletelor și de echipamentul disponibil. În metoda tradițională de granulare umedă, masa umedă este forțată printr-o sită pentru a produce granule umede care sunt ulterior uscate.

mecanismul de granulare umedă începe atunci când se adaugă lichid la pulbere, determinând formarea unui film subțire și imobil de lichid între particule. Aceasta determină o scădere eficientă a distanței între particule și o creștere a zonei de contact între particule. Scurtarea distanței dintre particule crește forțele de atracție Van der Waals. Mai mult lichid este de obicei adăugat în granularea umedă pentru a forma un film lichid mobil. Ca urmare, există trei stări care pot descrie distribuția lichidului între particule:

• starea pendulară – de obicei la un nivel scăzut de umiditate, aceasta este atunci când particulele sunt ținute împreună de inele de lichid în formă de lentilă, dar este în principal aer între particule.
• starea funiculară – aceasta este o stare intermediară în care aerul începe să se deplaseze între particule
• starea capilară – aceasta este atunci când tot aerul a fost deplasat între particule.

în stare capilară lichidul pătrunde în porii particulelor și va forma o punte solidă între particule, dând cea mai puternică formă de aderență, atunci când lichidul se evaporă.

nucleația granulelor în granulația umedă începe cu un număr de particule care se unesc în stare pendulară. Agitarea amestecului face ca particulele să adopte starea capilară și în acest moment particulele acționează ca nuclee pentru creșterea ulterioară a granulelor. Pe măsură ce amestecul este agitat, se produce o creștere granulară suplimentară formând un număr mare de granule mici, cu o distribuție destul de largă a dimensiunilor. Aceasta este compoziția ideală. Două sau mai multe granule se pot uni pentru a forma granule mai mari sau se pot rupe în fragmente care pot adera la alte granule. De asemenea, pot exista unele interblocări mecanice ale particulelor de pulbere. Dacă agitația este continuată prea departe, granulele se vor uni pentru a forma sfere de material supra-masate inutilizabile. Cantitatea de lichid adăugată și natura materiilor prime vor afecta timpul necesar de amestecare, precum și tipul de mixer. Mixerele cu forfecare ridicată necesită adesea mai puțin lichid decât mixerele cu forfecare redusă, iar vitezele mari de rotație a rotorului pot provoca încălzirea locală a amestecului și pierderea solventului prin evaporare.