O mecanismo de granulação-formação e métodos

O mecanismo de granulação-formação e métodos

granulação é o processo empregado na indústria farmacêutica pelo qual as formas de pó são feitas para se ligar para formar entidades ou grânulos de multipartículas maiores. As ligações entre as partículas primárias são formadas por compressão ou usando um agente de ligação. A granulação é realizada por vários motivos.

• ajuda a prevenir a separação ou segregação dos principais ingredientes na mistura de pó, bem como melhora o fluxo das propriedades da mistura. A segregação é devido a diferenças no tamanho ou densidade dos diferentes componentes da mistura. Em um sólido granulado ideal, todos os constituintes da mistura estão na proporção correta em cada grânulo.
• altera o tamanho das partículas, resultando em melhor compressão e densidade da mistura de pó. Muitos pós têm partículas de tamanho pequeno e forma irregular. Eles são coesivos e não fluem bem. A granulação leva a partículas maiores mais homogêneas com melhores características de fluxo, melhorando o processo de fabricação do comprimido.
• os grânulos compactados ocupam menos volume / unidade de peso em comparação com o pó e são mais fáceis de armazenar e enviar.
• o processo de granulação pode modificar ou melhorar o perfil de liberação do medicamento.

os benefícios adicionais da granulação incluem (a) o risco de aglomeração de materiais hidgroscópicos é reduzido, pois os grânulos ainda são capazes de absorver a umidade, mas retêm sua capacidade de fluir devido ao grande tamanho do grânulo e (b) o manuseio de material tóxico é menos perigoso do que o caso do pó fino. Idealmente, o material granulado deve exibir alta resistência mecânica e ser não friável.

os mecanismos de granulação

os grânulos são formados pela ligação de partículas em pó. Suficiência fortes ligações muito ser formado entre as partículas de modo que eles aderem e não quebram. Existem cinco ligações reconhecidas que se formam entre as partículas:

• adesiva e coesiva de forças no imóvel líquido entre as partículas
• interfacial forças líquida móvel filmes dentro de grânulos
• formação de uma sólida ponte depois posterior evaporação do solvente – o principal mecanismo de granulação a seco
• forças atrativas entre as partículas sólidas – presença de líquido não é necessário
• intertravamento mecânico de partículas, muitas vezes, entre fibroso ou televisão partículas

Existem dois grandes métodos empregados para granulação formulações farmacêuticas: granulação a seco e molhado de granulação.

Granulação Seca

a granulação seca é usada para formar grânulos sem usar uma solução líquida porque os materiais a serem granulados podem ser sensíveis à umidade e ao calor. Formar grânulos sem umidade requer compactação e densificação dos pós. Neste processo, as partículas primárias de pó são agregadas sob alta pressão. A granulação seca tem menos estágios de processo do que a granulação úmida.

a compactação do pó para granulação seca pode ser feita usando uma prensa de comprimidos para serviços pesados ou o pó é espremido entre dois rolos contra-rotativos, no que é chamado de compactador Chilson, para produzir uma folha contínua ou fita de materiais.

no caso do compactador de rolos, os diferentes ingredientes são primeiro pesados e misturados nas proporções necessárias. A mistura resultante é transportada para a área de compactação e rolos de compactação, normalmente com um alimentador de parafusos ou trado. É então comprimido por compactação de rolos (slugging) pela primeira vez. Isso resulta em folhas de material comprimido, que são então moídas em grânulos exatamente da densidade acordada, antes de serem lubrificadas e comprimidas na forma final desejada. A partícula compactada do rolo é geralmente densa, com perfis afiados. Quando uma prensa de comprimidos é usada para granulação seca, os pós podem não possuir fluxo natural suficiente para alimentar o produto uniformemente na cavidade da matriz, resultando em vários graus de densificação.

na granulação seca, existem dois tipos de forças físicas atraentes irresistíveis entre as partículas que as fazem unir

• forças eletrostáticas – geralmente são fracas, mas podem causar coesão quando o material é misturado inicialmente.
• forças vand der Waals – estas são mais fortes do que as forças eletrostáticas e aumentam à medida que as distâncias entre partículas diminuem durante a compressão dos pós.

na granulação seca, a pressão aplicada aumenta a área de contato entre as camadas de adsorção das partículas e diminui as distâncias inter-particuladas, contribuindo assim para a resistência final do material. A pressão aplicada durante a granulação seca também pode derreter materiais de baixo ponto de fusão onde as partículas tocam e altas pressões são desenvolvidas. Quando isso acontece, as partículas se ligam e a cristalização pode ocorrer quando a pressão é aliviada.

Molhado de granulação

No molhado granulação, grânulos são formados pela adição de um líquido de granulação (geralmente uma solução aquosa) em um leito de pó que está sob a influência de um rotor (em um alto cisalhamento granulador), parafusos (em um parafuso gêmeo granulador) ou ar (em um granulador de leito fluidizado). A agitação das partículas junto com o líquido adicionado produz a ligação entre as partículas preliminares do pó para produzir grânulo molhados. O líquido deve ser volátil para que possa ser removido por secagem e normalmente água, etanol ou isopropanol é usado sozinho ou em combinação. Líquidos aquosos são mais seguros de usar do que solventes orgânicos. Embora a água possa inicialmente unir as partículas, quando evapora, o pó pode se desintegrar para que um aglutinante seja adicionado, que é um tipo de cola. Normalmente povidona (polivinil pirolidona (PVP) é usada.

uma vez que a água ou solvente evapora da mistura, o aglutinante bloqueia as partículas de pó juntas em grânulos que podem então ser moídos para as dimensões desejadas.

o processo pode ser muito simples ou muito complexo, dependendo das características dos pós, do objetivo final da fabricação de comprimidos e do equipamento disponível. No método tradicional de granulação úmida, a massa úmida é forçada através de uma peneira para produzir grânulos úmidos que são posteriormente secos.

o mecanismo de granulação úmida começa quando o líquido é adicionado ao pó, fazendo com que uma película fina e imóvel de líquido se forme entre as partículas. Isso causa uma diminuição efetiva na distância entre partículas e um aumento na área de contato entre as partículas. O encurtamento da distância entre partículas aumenta as forças de atração de Van der Waals. Mais líquido é geralmente adicionado em granulação úmida para formar um filme líquido móvel. Como resultado, há três estados que podem descrever a distribuição de líquido entre as partículas:

• Pêndulo do estado – geralmente no baixo nível de umidade, isto é, quando as partículas são mantidas juntas por lente em forma de anéis de líquido, mas é principalmente o ar entre as partículas.
• Estado Funicular – este é um estado intermediário onde o ar começa a deslocar – se entre as partículas
• Estado capilar-é quando todo o ar foi deslocado entre as partículas.

no estado capilar, o líquido penetra nos poros das partículas e formará uma ponte sólida entre as partículas, dando a forma mais forte de adesão, quando o líquido evapora.

a nucleação de grânulos em granulação úmida começa com uma série de partículas se unindo no estado pendular. A agitação da mistura faz com que as partículas adotem o estado capilar e, neste ponto, as partículas atuam como núcleos para um maior crescimento de grânulos. À medida que a mistura é agitada, ocorre um crescimento granular adicional, formando um grande número de pequenos grânulos com uma distribuição de tamanho bastante ampla. Esta é a composição ideal. Dois ou mais grânulos podem se aglutinar para formar grânulos maiores, ou podem quebrar em fragmentos que podem aderir a outros grânulos. Também pode haver algum bloqueio mecânico de partículas de pó. Se a agitação continuar longe demais, os grânulos se aglutinarão para formar esferas de material de massa excessiva inutilizáveis. A quantidade de líquido adicionado e a natureza dos materiais de partida afetarão o tempo de mistura necessário, bem como o tipo de misturador. Misturadores de alto cisalhamento geralmente requerem menos líquido do que misturadores de baixo cisalhamento, e altas velocidades de rotação do impulsor podem causar aquecimento local da mistura e perda de solvente por evaporação.