Mechanizm tworzenia granulacji i sposoby

Mechanizm tworzenia granulacji i sposoby

Granulacja jest procesem stosowanym w przemyśle farmaceutycznym, w którym formy proszku są wytwarzane w celu związania ze sobą w celu utworzenia większych jednostek wieloczęściowych lub granulek. Wiązania między cząstkami pierwotnymi są tworzone przez ściskanie lub za pomocą środka wiążącego. Granulacja odbywa się z kilku powodów.

• pomaga zapobiegać oddzielaniu lub segregacji podstawowych składników w mieszaninie proszkowej, a także poprawia przepływ właściwości mieszaniny. Segregacja wynika z różnic w wielkości lub gęstości różnych składników w mieszaninie. W idealnym granulowanym ciele stałym wszystkie składniki mieszaniny są w odpowiedniej proporcji w każdej granulce.
• zmienia rozmiar cząstek w wyniku poprawy kompresji i gęstości mieszanki proszku. Wiele proszków ma cząstki o niewielkich rozmiarach i nieregularnym kształcie. Są one spójne i nie płyną dobrze. Granulacja prowadzi do większych, bardziej jednorodnych cząstek o lepszej charakterystyce przepływu, usprawniając proces wytwarzania tabletek.
• zagęszczone granulki zajmują mniejszą objętość / jednostkę masy w porównaniu z proszkiem i są łatwiejsze do przechowywania i wysyłki.
• proces granulacji może zmodyfikować lub poprawić profil uwalniania leku.

dodatkowe korzyści z granulacji obejmują (a) ryzyko zbrylania materiałów hydrogroskopowych jest zmniejszone, ponieważ granulki są nadal w stanie absorbować wilgoć, ale zachowują zdolność do przepływu ze względu na duży rozmiar granulek oraz (b) obchodzenie się z materiałem toksycznym jest mniej niebezpieczne niż w przypadku drobnego proszku. Idealnie granulowany materiał powinien wykazywać wysoką wytrzymałość mechaniczną i być nietrwały.

mechanizmy granulacji

granulki powstają przez wiązanie ze sobą cząstek proszku. Wystarczalność silne wiązania znacznie tworzą się między cząstkami, tak aby przylegały i nie pękały. Istnieje pięć rozpoznanych wiązań, które tworzą się między cząstkami:

• siły klejące i spoiste w nieruchomej cieczy między cząstkami
• siły międzyfazowe w ruchomych płynnych foliach w granulkach
• tworzenie stałego mostu po późniejszym odparowaniu rozpuszczalnika – główny mechanizm granulacji na sucho
• siły przyciągania między cząstkami stałymi – obecność cieczy nie jest wymagana
• mechaniczne blokowanie cząstek często między cząstkami stałymi włókniste lub płaskie cząstki

istnieją dwie szerokie metody granulowania preparatów farmaceutycznych: granulacja na sucho i granulacja na mokro.

granulacja na sucho

granulacja na sucho służy do formowania granulek bez użycia ciekłego roztworu, ponieważ materiały do granulowania mogą być wrażliwe na wilgoć i ciepło. Formowanie granulek bez wilgoci wymaga zagęszczania i zagęszczania proszków. W tym procesie pierwotne cząstki proszku są agregowane pod wysokim ciśnieniem. Granulacja na sucho ma mniej etapów procesu niż granulacja na mokro.

zagęszczanie proszku do granulacji na sucho można wykonać za pomocą wytrzymałej prasy do tabletkowania lub proszek jest ściskany między dwoma przeciwobrotowymi rolkami, w tzw. zagęszczarce Chilsona, w celu wytworzenia ciągłego arkusza lub wstęgi materiałów.

w przypadku zagęszczarki walcowej różne składniki są najpierw ważone i mieszane w wymaganych proporcjach. Otrzymana mieszanina jest transportowana do obszaru zagęszczania i walców zagęszczających, zwykle za pomocą podajnika ślimakowego lub ślimaka. Następnie jest po raz pierwszy ściskany przez zagęszczanie wałkiem (slugging). W rezultacie powstają arkusze sprężonego materiału, które następnie są mielone na granulki o dokładnie uzgodnionej gęstości, a następnie smarowane i sprężane do pożądanej formy końcowej. Walcowe cząstki są zwykle gęste, z profilami o ostrych krawędziach. Gdy do granulacji na sucho stosuje się tabletkarkę, proszki mogą nie posiadać wystarczającej ilości naturalnego przepływu, aby wprowadzić produkt równomiernie do wnęki matrycy, co powoduje różne stopnie zagęszczenia.

w granulacji suchej istnieją dwa rodzaje nieodpartych atrakcyjnych sił fizycznych między cząstkami, które powodują ich wiązanie

• siły elektrostatyczne – są na ogół słabe, ale mogą powodować spójność, gdy materiał jest początkowo mieszany.
• siły Vand der Waalsa-są one silniejsze niż siły elektrostatyczne i zwiększają się wraz ze zmniejszaniem się odległości między cząstkami podczas ściskania proszków.

w granulacji na sucho stosowane ciśnienie zwiększa powierzchnię kontaktu między warstwami adsorpcyjnymi cząstek i zmniejsza odległości między cząstkami, przyczyniając się w ten sposób do ostatecznej wytrzymałości materiału. Ciśnienie wywierane podczas granulacji na sucho może również stopić materiały o niskiej temperaturze topnienia, w których cząstki stykają się i powstają wysokie ciśnienia. Gdy tak się stanie, cząstki będą wiązać się ze sobą i krystalizacja może mieć miejsce, gdy ciśnienie jest zwolniony.

Granulacja na mokro

w granulacji na mokro granulki powstają przez dodanie cieczy do granulacji (Zwykle roztworu wodnego) na złożu proszku, które jest pod wpływem wirnika (w granulatorze o wysokim ścinaniu), śrub (w granulatorze dwuślimakowym) lub powietrza (w granulatorze ze złożem fluidalnym). Mieszanie cząstek wraz z dodaną cieczą powoduje wiązanie między głównymi cząstkami proszku w celu wytworzenia mokrych granulek. Ciecz musi być lotna, aby można ją było usunąć przez suszenie i zazwyczaj stosuje się wodę, etanol lub izopropanol pojedynczo lub w połączeniu. Ciecze wodne są bezpieczniejsze w użyciu niż rozpuszczalniki organiczne. Chociaż woda może początkowo wiązać cząstki ze sobą, kiedy odparowuje, proszek może się rozpadać, więc dodaje się spoiwo, które jest rodzajem kleju. Zazwyczaj stosuje się powidon (poliwinyl pirollidon (PVP).

po odparowaniu wody lub rozpuszczalnika z mieszaniny, spoiwo blokuje cząstki proszku w granulkach, które można następnie zmielić do pożądanych wymiarów.

proces może być bardzo prosty lub bardzo złożony w zależności od właściwości proszków, ostatecznego celu wytwarzania tabletek i dostępnego sprzętu. W tradycyjnej metodzie granulacji na mokro mokra masa jest przepychana przez sito w celu wytworzenia mokrych granulek, które są następnie suszone.

mechanizm granulacji na mokro rozpoczyna się, gdy do proszku dodaje się ciecz, powodując powstanie cienkiej i nieruchomej warstwy cieczy między cząstkami. Powoduje to skuteczne zmniejszenie odległości między cząstkami i zwiększenie powierzchni kontaktu między cząstkami. Skrócenie odległości międzycząsteczkowej zwiększa siły przyciągania Van der Waalsa. Więcej cieczy jest zwykle dodawane w mokrej granulacji w celu utworzenia ruchomej folii płynnej. W rezultacie istnieją trzy stany, które mogą opisywać rozkład cieczy między cząstkami:

• Stan wahadłowy-zwykle przy niskim poziomie wilgoci, to jest, gdy cząstki są utrzymywane razem przez soczewkowe pierścienie cieczy, ale to głównie powietrze między cząstkami.
• Funicular state-jest to stan pośredni, w którym powietrze zaczyna przemieszczać się między cząstkami
• Stan kapilarny – to jest, gdy całe powietrze zostało przemieszczone między cząstkami.

w stanie kapilarnym ciecz przenika przez pory cząstek i tworzy stały most między cząstkami, dając najsilniejszą formę adhezji, gdy ciecz odparowuje.

zarodkowanie granulek w granulacji na mokro zaczyna się od liczby cząstek łączących się ze sobą w stanie wahadłowym. Mieszanie mieszaniny powoduje, że cząstki przyjmują stan kapilarny i w tym momencie cząstki działają jak jądra dla dalszego wzrostu granulek. Gdy mieszanina jest mieszana, następuje dalszy wzrost granulatu, tworząc dużą liczbę małych granulek o dość szerokim rozkładzie wielkości. Jest to idealna kompozycja. Dwa lub więcej granulek może łączyć się w celu utworzenia większych granulek lub mogą się rozpadać na fragmenty, które mogą przylegać do innych granulek. Może również występować pewne mechaniczne blokowanie cząstek proszku. Jeśli mieszanie będzie kontynuowane zbyt daleko, granulki połączą się, tworząc bezużyteczne, nadmiernie zmasowane kulki materiału. Ilość dodanego płynu i charakter materiałów wyjściowych wpłynie na wymagany czas mieszania, a także na rodzaj mieszalnika. Mieszalniki o wysokim ścinaniu często wymagają mniej cieczy niż mieszalniki o niskim ścinaniu, a wysokie prędkości obrotowe wirnika mogą powodować lokalne ogrzewanie mieszaniny i utratę rozpuszczalnika przez odparowanie.