El Mecanismo De Formación de Granulación y Métodos

El Mecanismo De Formación de Granulación y Métodos

La granulación es el proceso empleado en la industria farmacéutica mediante el cual las formas en polvo se unen para formar entidades o gránulos multipartículas más grandes. Los enlaces entre las partículas primarias se forman por compresión o mediante el uso de un agente aglutinante. La granulación se lleva a cabo por varias razones.

• Ayuda a evitar la separación o segregación de los ingredientes primarios en la mezcla en polvo, así como mejora el flujo de las propiedades de la mezcla. La segregación se debe a diferencias en el tamaño o la densidad de los diferentes componentes de la mezcla. En un sólido granulado ideal, todos los componentes de la mezcla están en la proporción correcta en cada gránulo.
• Cambia el tamaño de las partículas, lo que mejora la compresión y la densidad de la mezcla de polvo. Muchos polvos tienen partículas de tamaño pequeño y forma irregular. Son cohesivos y no fluyen bien. La granulación conduce a partículas más grandes y homogéneas con mejores características de flujo, mejorando el proceso de fabricación de tabletas.
• Los gránulos compactados ocupan menos volumen / peso unitario en comparación con el polvo y son más fáciles de almacenar y enviar.
• El proceso de granulación puede modificar o mejorar el perfil de liberación del fármaco.

Los beneficios adicionales de la granulación incluyen (a) el riesgo de apelmazamiento de materiales hidrogroscópicos se reduce, ya que los gránulos aún pueden absorber la humedad, pero conservan su capacidad de fluir debido al gran tamaño del gránulo, y (b) el manejo de material tóxico es menos peligroso que en el caso del polvo fino. Idealmente, el material granulado debe exhibir una alta resistencia mecánica y no ser friable.

Mecanismos de granulación

Los gránulos se forman por la unión de partículas de polvo. Suficiencia se forman lazos fuertes entre las partículas para que se adhieran y no se rompan. Hay cinco enlaces reconocidos que se forman entre partículas:

• fuerzas adhesivas y cohesivas en el líquido inmóvil entre partículas
• fuerzas interfaciales en películas líquidas móviles dentro de gránulos
• formación de un puente sólido después de la evaporación posterior del disolvente – el mecanismo principal en la granulación seca
• fuerzas atractivas entre partículas sólidas – no se requiere presencia de líquido
• enclavamiento mecánico de partículas a menudo entre partículas fibrosas o planas partículas

Para la granulación de formulaciones farmacéuticas se emplean dos métodos generales: la granulación seca y la granulación húmeda.

Granulación seca

La granulación seca se utiliza para formar gránulos sin usar una solución líquida porque los materiales a granular pueden ser sensibles a la humedad y al calor. La formación de gránulos sin humedad requiere compactar y densificar los polvos. En este proceso, las partículas de polvo primarias se agregan a alta presión. La granulación seca tiene menos etapas de proceso que la granulación húmeda.

La compactación del polvo para la granulación seca se puede hacer utilizando una prensa de tableteado de alta resistencia, o el polvo se exprime entre dos rodillos contrarrotantes, en lo que se conoce como un compactador Chilson, para producir una lámina o cinta continua de materiales.

En el caso del compactador de rodillos, los diferentes ingredientes se pesan primero y se mezclan en las proporciones requeridas. La mezcla resultante se transporta al área de compactación y a los rodillos de compactación, normalmente con un alimentador de tornillo o un sinfín. Luego se comprime por primera vez mediante compactación de rodillos (slugging). Esto da como resultado láminas de material comprimido, que luego se muelen en gránulos de exactamente la densidad acordada, antes de lubricarse y comprimirse en la forma final deseada. Las partículas compactadas con rodillo suelen ser densas, con perfiles de bordes afilados. Cuando se utiliza una prensa de comprimidos para la granulación seca, los polvos pueden no poseer suficiente flujo natural para alimentar el producto de manera uniforme en la cavidad de la matriz, lo que resulta en diversos grados de densificación.

En la granulación seca hay dos tipos de fuerzas físicas atractivas irresistibles entre partículas que hacen que las unan

• Fuerzas electrostáticas: generalmente son débiles, pero pueden causar cohesión cuando el material se mezcla inicialmente.
• Fuerzas de Vand der Waals: son más fuertes que las fuerzas electrostáticas y aumentan a medida que disminuyen las distancias entre partículas durante la compresión de polvos.

En la granulación seca, la presión aplicada aumenta el área de contacto entre las capas de adsorción de partículas y disminuye las distancias entre partículas, contribuyendo así a la resistencia final del material. La presión aplicada durante la granulación seca también puede derretir materiales de bajo punto de fusión donde las partículas se tocan y se desarrollan altas presiones. Cuando esto sucede, las partículas se unen y la cristalización puede tener lugar cuando se alivia la presión.

Granulación húmeda

En la granulación húmeda, los gránulos se forman mediante la adición de un líquido de granulación (generalmente una solución acuosa) en un lecho de polvo que está bajo la influencia de un impulsor (en un granulador de alto cizallamiento), tornillos (en un granulador de doble tornillo) o aire (en un granulador de lecho fluidizado). La agitación de las partículas junto con el líquido agregado produce una unión entre las partículas de polvo primario para producir gránulos húmedos. El líquido debe ser volátil para que pueda eliminarse por secado y, por lo general, el agua, el etanol o el isopropanol se utilizan solos o en combinación. Los líquidos acuosos son más seguros de usar que los disolventes orgánicos. Aunque el agua inicialmente puede unir partículas, cuando se evapora el polvo puede desintegrarse, por lo que se agrega un aglutinante, que es un tipo de pegamento. Típicamente se usa povidona (polivinilpirolidona (PVP)).

Una vez que el agua o el disolvente se evapora de la mezcla, el aglutinante aglutina las partículas de polvo en gránulos que luego se pueden moler a las dimensiones deseadas.

El proceso puede ser muy simple o muy complejo dependiendo de las características de los polvos, el objetivo final de la fabricación de tabletas y el equipo disponible. En el método tradicional de granulación húmeda, la masa húmeda se fuerza a través de un tamiz para producir gránulos húmedos que se secan posteriormente.

El mecanismo de granulación húmeda comienza cuando se agrega líquido al polvo causando que se forme una película delgada e inmóvil de líquido entre las partículas. Esto causa una disminución efectiva en la distancia entre partículas y un aumento en el área de contacto entre partículas. El acortamiento de la distancia entre partículas aumenta las fuerzas de atracción de Van der Waals. Por lo general, se agrega más líquido en granulación húmeda para formar una película líquida móvil. Como resultado, hay tres estados que pueden describir la distribución de líquido entre partículas:

• Estado pendular-generalmente a bajo nivel de humedad, esto es cuando las partículas se mantienen unidas por anillos de líquido en forma de lente, pero es principalmente aire entre las partículas.
• Estado funicular – este es un estado intermedio donde el aire comienza a desplazarse de entre partículas
• Estado capilar – esto es cuando todo el aire ha sido desplazado de entre las partículas.

En el estado capilar, el líquido penetra en los poros de las partículas y formará un puente sólido entre las partículas, dando la forma más fuerte de adhesión, cuando el líquido se evapora.

La nucleación de gránulos en granulación húmeda comienza con un número de partículas que se unen en estado pendular. La agitación de la mezcla hace que las partículas adopten el estado capilar y en este punto las partículas actúan como núcleos para un mayor crecimiento de gránulos. A medida que la mezcla se agita, se produce un mayor crecimiento granular formando un gran número de gránulos pequeños con una distribución de tamaño bastante amplia. Esta es la composición ideal. Dos o más gránulos pueden fusionarse para formar gránulos más grandes, o pueden romperse en fragmentos que se pueden adherir a otros gránulos. También puede haber algo de enclavamiento mecánico de partículas de polvo. Si la agitación continúa demasiado lejos, los gránulos se unirán para formar esferas de material sobre masa inutilizables. La cantidad de líquido añadido y la naturaleza de los materiales de partida afectarán el tiempo de mezcla requerido, así como el tipo de mezclador. Los mezcladores de alto cizallamiento a menudo requieren menos líquido que los mezcladores de bajo cizallamiento, y las altas velocidades de rotación del impulsor pueden causar calentamiento local de la mezcla y pérdida de disolvente por evaporación.