Mekanismen for Granulationsdannelse og metoder

Mekanismen for Granulationsdannelse og metoder

granulering er den proces, der anvendes i den farmaceutiske industri, hvorved pulverformer fremstilles til at binde sammen for at danne større multipartikelenheder eller granulater. Bindinger mellem de primære partikler dannes ved kompression eller ved anvendelse af et bindemiddel. Granulering udføres af flere grunde.

• det hjælper med at forhindre adskillelse eller adskillelse af de primære ingredienser i pulverblandingen samt forbedrer strømmen af blandingens egenskaber. Segregering skyldes forskelle i størrelsen eller densiteten af de forskellige komponenter i blandingen. I et ideelt granuleret fast stof er alle bestanddelene i blandingen i den korrekte andel i hvert granulat.
• det ændrer størrelsen på partiklerne, der resulterer i forbedret kompression og densitet af pulverblandingen. Mange pulvere har partikler af lille størrelse og uregelmæssig form. De er sammenhængende og flyder ikke godt. Granulering fører til større mere homogene partikler med bedre strømningsegenskaber, hvilket forbedrer tabletfremstillingsprocessen.
• komprimerede granulater optager mindre volumen/Enhedsvægt sammenlignet med pulver og er lettere at opbevare og sende.
• granuleringsprocessen kan ændre eller forbedre lægemiddelfrigivelsesprofilen.

yderligere fordele ved granulering inkluderer (a) risikoen for sammenklumpning af hydgroskopiske materialer reduceres, da granulaterne stadig er i stand til at absorbere fugt, men bevarer deres evne til at strømme på grund af den store granulatstørrelse, og (b) håndtering af giftigt materiale er mindre farligt end tilfældet er med fint pulver. Ideelt set skal det granulerede materiale udvise høj mekanisk styrke og være ikke-sprødt.

Granuleringsmekanismer

granuler dannes ved binding af pulverpartikler. Tilstrækkelighed stærke bindinger meget dannes mellem partikler, så de klæber og ikke bryder. Der er fem anerkendte bindinger, der dannes mellem partikler:

• klæbende og sammenhængende kræfter i den immobile væske mellem partikler
• grænsefladekræfter i mobile flydende film inden for granulater
• dannelse af en fast bro efter efterfølgende opløsningsmiddelfordampning – hovedmekanismen i tør granulering
• attraktive kræfter mellem faste partikler – tilstedeværelse af væske ikke påkrævet
• mekanisk sammenlåsning af partikler ofte mellem fibrøse eller flade partikler partikler

der er to brede metoder anvendt til granulering af farmaceutiske formuleringer: tør granulering og våd granulering.

Tørgranulering

Tørgranulering bruges til at danne granulater uden brug af en flydende opløsning, fordi de materialer, der skal granuleres, kan være følsomme over for fugt og varme. Dannelse af granulater uden fugt kræver komprimering og fortykning af pulverne. I denne proces aggregeres de primære pulverpartikler under højt tryk. Tør granulering har færre procestrin end våd granulering.

komprimering af pulveret til tør granulering kan udføres enten ved hjælp af en kraftig tabletterpresse, eller pulveret presses mellem to modroterende ruller, i det, der kaldes en Chilson komprimator, for at fremstille et kontinuerligt ark eller bånd af materialer.

i tilfælde af rullekomprimatoren vejes de forskellige ingredienser først og blandes i de krævede proportioner. Den resulterende blanding transporteres til komprimeringsområdet og komprimeringsvalserne, normalt med en skrueføder eller snegl. Det komprimeres derefter af rullekomprimering (slugging) for første gang. Dette resulterer i plader af komprimeret materiale, som derefter formales til granuler med nøjagtigt den aftalte tæthed, inden de smøres og komprimeres til den ønskede endelige form. Roller komprimeret partikel er normalt tæt, med skarpe kanter profiler. Når en tabletpresse anvendes til tør granulering, har pulverne muligvis ikke tilstrækkelig naturlig strømning til at fodre produktet ensartet ind i matricehulen, hvilket resulterer i forskellige grader af fortykning.

i tørgranulering er der to typer uimodståelige attraktive fysiske kræfter mellem partikler, der får dem til at binde dem sammen

• elektrostatiske kræfter – der er generelt svage, men kan forårsage samhørighed, når materialet oprindeligt blandes.
• Vand der – kræfter-disse er stærkere end elektrostatiske kræfter, og de øges, når de interpartikelformede afstande falder under komprimering af pulvere.

ved tørgranulering øger det påførte tryk kontaktområdet mellem adsorptionslagene af partikler og formindsker interpartikelafstandene og bidrager derved til materialets endelige styrke. Det tryk, der påføres under tør granulering, kan også smelte materialer med lavt smeltepunkt, hvor partiklerne berører og der udvikles høje tryk. Når dette sker, binder partiklerne sammen, og krystallisation kan finde sted, når trykket er lettet.

Vådgranulering

i vådgranulering dannes granulater ved tilsætning af en granulationsvæske (normalt en vandig opløsning) på et pulverleje, der er under påvirkning af et løbehjul (i en højforskydningsgranulator), skruer (i en dobbeltskruegranulator) eller luft (i en fluidiseret sengegranulator). Omrøring af partiklerne sammen med den tilsatte væske frembringer binding mellem de primære pulverpartikler for at producere våde granulater. Væsken skal være flygtig, så den kan fjernes ved tørring, og typisk anvendes vand, ethanol eller isopropanol enten alene eller i kombination. Vandige væsker er sikrere at bruge end organiske opløsningsmidler. Selvom vand oprindeligt kan binde partikler sammen, kan pulveret opløses, når det fordamper, så der tilsættes et bindemiddel, som er en type lim. Typisk anvendes povidon (polyvinylpyrollidon (PVP).

når vandet eller opløsningsmidlet er fordampet fra blandingen, låser bindemidlet pulverpartikler sammen i granulater, som derefter kan formales til de ønskede dimensioner.

processen kan være meget enkel eller meget kompleks afhængigt af pulvernes egenskaber, det endelige mål med tabletfremstilling og det udstyr, der er tilgængeligt. I den traditionelle vådgranuleringsmetode tvinges den våde masse gennem en sigte til at producere våde granulater, som efterfølgende tørres.

mekanismen for våd granulering begynder, når der tilsættes væske til pulveret, hvilket får en tynd og immobil film af væske til at dannes mellem partikler. Dette medfører et effektivt fald i interpartikelafstand og en stigning i kontaktområdet mellem partikler. Forkortelsen af den interpartikelformede afstand øger tiltrækningskræfterne. Mere væske tilsættes normalt i våd granulering for at danne en mobil flydende film. Som et resultat er der tre tilstande, der kan beskrive fordelingen af væske mellem partikler:

• Pendulær tilstand-normalt ved lavt fugtighedsniveau, dette er når partiklerne holdes sammen af linseformede ringe af væske, men det er hovedsageligt luft mellem partiklerne.
• Kabelbanetilstand – dette er en mellemliggende tilstand, hvor luft begynder at fortrænge mellem partikler
• Kapillærtilstand – dette er, når al luft er forskudt mellem partiklerne.

i kapillær tilstand trænger væsken ind i partiklernes porer og vil danne en fast bro mellem partikler, hvilket giver den stærkeste form for vedhæftning, når væsken fordamper.

Nucleation af granulater i våd granulering starter med et antal partikler, der går sammen i pendulær tilstand. Omrøring af blandingen får partiklerne til at vedtage kapillærtilstanden, og på dette tidspunkt fungerer partiklerne som kerner til yderligere granulatvækst. Når blandingen omrøres, forekommer yderligere granulær vækst, der danner et stort antal små granuler med en ret bred størrelsesfordeling. Dette er den ideelle sammensætning. To eller flere granulater kan samles for at danne større granuler, eller de kan bryde ind i fragmenter, der kan klæbe til andre granulater. Der kan også være en vis mekanisk sammenlåsning af pulverpartikler. Hvis omrøringen fortsættes for langt, vil granulerne samle sig til dannelse af ubrugelige overmasserede kugler af materiale. Mængden af tilsat væske og udgangsmaterialernes art vil påvirke den krævede blandingstid såvel som typen af blander. Blandere med høj forskydning kræver ofte mindre væske end blandere med lav forskydning, og høje rotationshastigheder for pumpehjul kan forårsage lokal opvarmning af blandingen og tab af opløsningsmiddel ved fordampning.